Tislelizumab plus cetuximab en irinotecan versus derdelijns standaardzorg bij refractaire mCRC

Opnamecriteria:

• Leeftijd≥18 jaar;
• De ECOG PS-score was ≤1;
• Ras wild-type colorectale kanker gediagnosticeerd door histologie en/of cytologie heeft metastase of recidief die niet kan worden genezen door een operatie;
• Ten minste tweedelijns systemische antitumorbehandelingen voor mCRC hebben ondergaan en hebben gefaald, waarbij geneesmiddelen voor chemotherapie fluorouracil, oxaliplatine of irinotecan kunnen zijn; met of zonder gerichte medicijnen, zoals cetuximab of bevacizumab;
• Ten minste één meetbare laesie gedefinieerd volgens RECIST versie 1.1;
• Patiënten met vruchtbaarheid moeten bereid zijn om efficiënte anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de onderzoeksperiode en ≥ 120 dagen na de laatste toediening van geneesmiddelen; vrouwelijke patiënten hebben negatieve urine- of serumzwangerschapstestresultaten ≤ 7 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen;
• het geïnformeerde toestemmingsformulier volledig begrijpt en vrijwillig ondertekent;

• Orgaanfunctie is goed ≤ 7 dagen voor randomisatie, zoals blijkt uit het volgende:

  a. Bloedtransfusie of groeifactorondersteuning binnen 2 weken voor inschrijving mogen niet voldoen aan de inschrijvingscriteria: i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 / L; ii.Aantal bloedplaatjes≥ 75 × 10^9 / L; iii.Hemoglobine≥9g/dL of 90g/L of 5.6mmol/l; B. Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van de normale waarde (ULN); C. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 keer ULN, of ALAT en/of ASAT ≤5 keer ULN bij patiënten met levermetastasen; D. Serumcreatinine ≤ 1,5 keer de bovengrens van de normale waarde (ULN); e. Gedeeltelijke protrombinetijd (APTT) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​keer ULN; F. Albumine ≥30g/L;

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere histologische of hematologische ctDNA-test toonde mismatch repair gene deletion (dMMR), microsatellietinstabiliteit (MSI-H), BRAF-mutantpatiënten;
• Eerdere immunotherapie, waaronder anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 of een andere cellulaire immunotherapie;
• Er is een actieve leptomeningeale ziekte of hersenmetastase die niet goed onder controle is;

• Geschiedenis van actieve auto-immuunziekten of auto-immuunziekten die kunnen terugkeren. Opmerking: Patiënten met de volgende ziekten worden niet uitgesloten en kunnen verder worden gescreend:

  1. Goed gecontroleerde diabetes mellitus type I
  2. Hypothyreoïdie (alleen onder controle gehouden door hormoonvervangingstherapie)
  3. Goed gecontroleerde coeliakie
  4. Huidziekten die geen systematische behandeling vereisen (bijv. vitiligo, psoriasis, haaruitval)
  5. Elke andere ziekte die naar verwachting niet zal terugkeren zonder externe triggers
• Elke actieve kwaadaardige tumor ≤ 5 jaar vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve de specifieke kanker die in dit onderzoek is bestudeerd en elke lokaal recidiverende kanker die een radicale behandeling heeft ondergaan (zoals uitgesneden basaalcel- of plaveiselcelkanker, baarmoederhalskanker of borstkanker op locatie);

• Elk geval dat een systemische behandeling met corticosteroïden (prednison of equivalent > 10 mg/dag) of andere immunosuppressiva ≤ 14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel vereist. Opmerking: patiënten die momenteel of eerder een van de volgende steroïdenregimes hebben gebruikt, worden niet uitgesloten:

  1. Bijniervervangende steroïden (prednison of equivalent ≤ 10 mg / dag)
  2. Inhalatiecorticosteroïden met zeer lage lokale, oog-, intra-articulaire, intranasale of systemische absorptie
  3. Kortdurend (≤ 7 dagen) profylactisch gebruik van corticosteroïden (bijv. voor de behandeling van contrastmiddelallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. overgevoeligheid van het vertraagde type veroorzaakt door contactallergenen)
• Er was ongecontroleerde diabetes, of meer dan 3 graad hypoalbuminemie of> 1 graad kalium-, natrium- of calciumafwijkingen binnen 14 dagen vóór de eerste geneesmiddeltoediening,
• Geschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze longontsteking of ongecontroleerde ziekten, waaronder longfibrose, acute longziekte, enz.;
• Routinematig urineonderzoek toonde aan dat eiwit in de urine ≥ + + was en dat eiwit in de 24-uurs urine > 1,0 g was;
• Ernstige chronische of actieve infecties (waaronder tuberculose-infectie) die een systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale behandeling vereisen binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Patiënten met virale hepatitis mogen een antivirale behandeling krijgen;
• Actieve psychische aandoeningen (schizofrenie, ernstige depressieve stoornis, bipolaire stoornis, enz.). Depressie die wordt behandeld met antidepressiva is geen uitsluitingscriterium;
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv);
• Onbehandelde dragers van chronische hepatitis B of chronische hepatitis B-virus (HBV) (HBV DNA > 500 IE/ml) of actieve HCV-dragers met detecteerbaar HCV-RNA. Opmerking: dragers van inactief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en patiënten met stabiele hepatitis B (HBV DNA < 500 IE/ml) kunnen in de groep worden opgenomen;
• Elke grote operatie die algehele anesthesie vereist ≤ 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Eerdere heterologe stamceltransplantatie of orgaantransplantatie;

• Een van de volgende cardiovasculaire criteria

  1. Cardiogene pijn op de borst ≤ 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel werd gedefinieerd als matige pijn die de beweging van instrumenten voor dagelijks leven beperkt
  2. Symptomatische longembolie ≤ 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  3. Er was een voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct ≤ 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  4. Er was een voorgeschiedenis van hartfalen met NYHA graad III of IV (6) ≤ 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  5. Er waren ventriculaire aritmie-voorvallen met een ernst ≥ 2 ≤ 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  6. Er was een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident ≤ 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  7. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤ onderste normaallimiet (LLN) bepaald door multi-gated acquisitie (MUGA)-scan of echocardiografie (echo). Vervolgbeoordelingen moeten op dezelfde manier worden uitgevoerd als de nulmeting
  8. Elke syncope of toevallen die ≤ 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel optreden
• Hypertensie met slechte controle na behandeling met meerdere geneesmiddelen (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg);
• Overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel of controlegeneesmiddel of voor enig bestanddeel van de verpakking;
• Bloeding, trombotische ziekte of gebruik van anticoagulantia (zoals warfarine) of vergelijkbare geneesmiddelen die therapeutische INR-monitoring vereisen binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie (bijv. interleukine, interferon, thymosine, enz.), hormoontherapie of een andere onderzoekstherapie werden uitgevoerd binnen 14 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is;
• Elk Chinees kruidengeneesmiddel of eigen Chinees geneesmiddel met kankerbestrijdende werking goedgekeurd door de Chinese National Drug Administration binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (ongeacht het type kanker);
• Toxiciteit van eerdere antikankerbehandelingen verbeterde niet tot baseline of stabiel, behalve voor bijwerkingen die niet als veiligheidsrisico's werden beschouwd (bijv. haaruitval, neuropathie en specifieke laboratoriumafwijkingen);
• Levend vaccin werd ≤ 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel toegediend.
• Potentiële ziektetoestanden (waaronder laboratoriumafwijkingen), alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid, die niet bevorderlijk zijn voor de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de toxiciteit en bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloeden, of leiden tot onvoldoende of verminderde naleving van de studie;
• Tegelijkertijd deelnemen aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventie) klinische studie is of zich in de follow-upperiode van een interventiestudie bevindt;
• Onvermogen om capsules door te slikken of ziekten die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom, totale gastrectomie of dunnedarmresectie, chirurgie voor gewichtsverlies, inflammatoire darmziekte of onvolledige of volledige darmobstructie;
• Oncontroleerbare pleurale effusie, pericardiale effusie of peritoneale effusie die frequente drainage of medische interventie vereist binnen 7 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (klinisch significant recidief, aanvullende interventie is vereist binnen 2 weken na de interventie, met uitzondering van exfoliatieve cytologie van het exsudaat);
• Zwangere of zogende vrouwen.