Tislelizumab Plus Cetuximab och Irinotecan vs tredje linjens standardbehandling vid refraktär mCRC

Inklusionskriterier:

• Ålder≥18år；
• ECOG PS-poängen var ≤1;
• Ras vildtyp kolorektal cancer diagnostiserad genom histologi och/eller cytologi har metastaser eller återfall som inte kan botas genom kirurgi;
• Har fått minst andra linjens systemiska antitumörbehandlingar för mCRC och misslyckats, där kemoterapiläkemedel kan innefatta fluorouracil, oxaliplatin eller irinotekan; med eller utan riktade läkemedel, såsom cetuximab eller bevacizumab;
• Minst en mätbar lesion definierad enligt RECIST version 1.1;
• Patienter med fertilitet måste vara villiga att vidta effektiva preventivmedel under studieperioden och ≥ 120 dagar efter den senaste administreringen av läkemedel; kvinnliga patienter har negativa urin- eller serumgraviditetstestresultat ≤ 7 dagar före den första administreringen av studieläkemedlen;
• Fullständigt förstå och frivilligt underteckna formuläret för informerat samtycke;

• Organfunktionen är bra ≤ 7 dagar före randomisering, som visas i följande:

  a. Blodtransfusion eller tillväxtfaktorstöd inom 2 veckor före inskrivningen får inte uppfylla registreringskriterierna: i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 / L; ii. Blodplättantal≥ 75 × 10^9 / L; iii.Hemoglobin≥9g/dL eller 90g/L eller 5,6mmol/l; b. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN); c. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 gånger ULN, eller ALT och/eller ASAT ≤5 gånger ULN hos patienter med levermetastaser; d. Serumkreatinin ≤ 1,5 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN); e. Partiell protrombintid (APTT) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gånger ULN; f. Albumin ≥30g/L;

Exklusions kriterier:

• Alla tidigare histologiska eller hematologiska ctDNA-test visade felmatchningsreparationsgendeletion (dMMR), mikrosatellitinstabilitet (MSI-H), BRAF-muterade patienter;
• Tidigare immunterapi, inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 eller någon cellulär immunterapi;
• Det finns aktiv leptomeningeal sjukdom eller hjärnmetastaser som inte är väl kontrollerade;

• Historik om aktiva autoimmuna sjukdomar eller autoimmuna sjukdomar som kan återkomma. Obs: Patienter med följande sjukdomar är inte uteslutna och kan screenas ytterligare:

  1. Välkontrollerad typ I-diabetes mellitus
  2. Hypotyreos (kontrolleras endast av hormonersättningsterapi)
  3. Välkontrollerad celiaki
  4. Hudsjukdomar som inte kräver systematisk behandling (t. vitiligo, psoriasis, håravfall)
  5. Någon annan sjukdom som inte förväntas återkomma utan yttre triggers
• Alla aktiva elakartade tumörer ≤ 5 år före den första administreringen av studieläkemedlet, förutom den specifika cancer som studerades i denna studie och varje lokalt återkommande cancer som har fått radikal behandling (såsom utskuren basalcells- eller skivepitelcancer, livmoderhalscancer eller bröstcancer in situ);

• Alla fall som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (prednison eller motsvarande > 10 mg/dag) eller andra immunsuppressiva läkemedel ≤ 14 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet. Obs: Patienter som för närvarande eller tidigare har använt någon av följande steroidkurer är inte uteslutna:

  1. Binjurersättningssteroider (prednison eller motsvarande ≤ 10 mg/dag)
  2. Inhalerade kortikosteroider med mycket låg lokal, ögon-, intraartikulär, intranasal eller systemisk absorption
  3. Kortvarig (≤ 7 dagar) profylaktisk användning av kortikosteroider (t.ex. för behandling av kontrastmedelsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna sjukdomar (t.ex. fördröjd typ överkänslighet orsakad av kontaktallergener)
• Det fanns okontrollerad diabetes, eller över 3 grad hypoalbuminemi eller >1 grad kalium, natrium eller kalcium abnormiteter inom 14 dagar före den första läkemedelsadministreringen,
• Historik av interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös lunginflammation eller okontrollerade sjukdomar, inklusive lungfibros, akut lungsjukdom, etc;
• Rutinundersökning av urin visade att urinprotein var ≥ + +, och 24-timmars urinprotein var > 1,0 g;
• Allvarliga kroniska eller aktiva infektioner (inklusive tuberkulosinfektion) som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling inom 14 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet notera: Patienter med viral hepatit tillåts få antiviral behandling;
• Aktiva psykiska systemsjukdomar (schizofreni, svår depressiv sjukdom, bipolär sjukdom, etc.). Depression som behandlas med antidepressiva medel är inte ett uteslutningskriterium;
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV);
• Obehandlade bärare av kronisk hepatit B eller kronisk hepatit B-virus (HBV) (HBV DNA > 500 IE/ml) eller aktiva HCV-bärare med detekterbart HCV-RNA. Obs: bärare av inaktivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) och patienter med stabil hepatit B (HBV-DNA < 500 IE/ml) kan inkluderas i gruppen;
• Alla större operationer som kräver generell anestesi ≤ 28 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet;
• Tidigare heterolog stamcellstransplantation eller organtransplantation;

• Något av följande kardiovaskulära kriterier

  1. Kardiogen bröstsmärta ≤ 28 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet definierades som måttlig smärta som begränsar rörelsen hos instrument i vardagslivet
  2. Symtomatisk lungemboli ≤ 28 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet
  3. Det fanns någon historia av akut hjärtinfarkt ≤ 6 månader före den första administreringen av studieläkemedlet
  4. Det fanns någon historia av hjärtsvikt med NYHA grad III eller IV (6) ≤ 6 månader före den första administreringen av studieläkemedlet
  5. Det förekom några ventrikulära arytmier med svårighetsgrad ≥ 2 ≤ 6 månader före den första administreringen av studieläkemedlet
  6. Det fanns någon historia av cerebrovaskulär olycka ≤ 6 månader före den första administreringen av studieläkemedlet
  7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤ nedre normalgräns (LLN) bedömd med multi-gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiografi (eko). Uppföljningsbedömningar ska utföras på samma sätt som grundbedömningen
  8. Varje synkope eller anfall som inträffar ≤ 28 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet
• Hypertoni med dålig kontroll efter flera läkemedelsbehandlingar (definierat som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg);
• Överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedlet eller kontrollläkemedlet eller mot någon komponent i behållaren;
• Blödning, trombotisk sjukdom eller användning av antikoagulantia (såsom warfarin) eller liknande läkemedel som kräver terapeutisk INR-övervakning inom 6 månader före den första administreringen av studieläkemedlet;
• Kemoterapi, riktad terapi, immunterapi (t.ex. interleukin, interferon, tymosin, etc.), hormonbehandling eller någon studieterapi utfördes inom 14 dagar efter den första administreringen av studieläkemedlet eller inom 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast;
• Varje kinesisk örtmedicin eller proprietär kinesisk medicin med anticanceraktivitet godkänd av China National Drug Administration inom 14 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet (oavsett cancertyp);
• Toxiciteten från tidigare anticancerbehandlingar förbättrades inte till baslinjen eller var stabil, förutom biverkningar som inte ansågs vara säkerhetsrisker (t.ex. håravfall, neuropati och specifika laboratorieavvikelser);
• Levande vaccin administrerades ≤ 28 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet.
• Potentiella sjukdomstillstånd (inklusive laboratorieavvikelser), alkohol- eller drogmissbruk eller beroende, som inte bidrar till administreringen av studieläkemedlet eller påverkar tolkningen av studieläkemedlets toxicitet och biverkningar, eller leder till otillräcklig eller minskad överensstämmelse med studie;
• Delta i en annan klinisk studie samtidigt, såvida det inte är en observationsstudie (icke-intervention) eller är i uppföljningsperioden för interventionsstudien;
• Oförmåga att svälja kapslar eller sjukdomar som signifikant påverkar gastrointestinal funktion, såsom malabsorptionssyndrom, total gastrectomy eller tunntarmsresektion, viktminskningskirurgi, inflammatorisk tarmsjukdom eller ofullständig eller fullständig tarmobstruktion;
• Okontrollerbar pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller peritoneal utgjutning som kräver frekvent dränering eller medicinsk intervention inom 7 dagar efter den första administreringen av studieläkemedlet (kliniskt signifikant återfall, ytterligare intervention krävs inom 2 veckor efter interventionen, exklusive exfoliativ cytologi av exsudatet);
• Gravida eller ammande kvinnor.