Tislelizumabe mais cetuximabe e irinotecano vs tratamento padrão de terceira linha em mCRC refratário

Critério de inclusão:

• Idade≥18 anos;
• A pontuação ECOG PS foi ≤1;
• Ras câncer colorretal de tipo selvagem diagnosticado por histologia e/ou citologia tem metástase ou recorrência que não pode ser curada por cirurgia;
• Receberam pelo menos tratamentos antitumorais sistêmicos de segunda linha para mCRC e falharam, nos quais os medicamentos quimioterápicos podem incluir fluorouracil, oxaliplatina ou irinotecano; com ou sem medicamentos direcionados, como cetuximabe ou bevacizumabe;
• Pelo menos uma lesão mensurável definida de acordo com RECIST versão 1.1;
• As pacientes com fertilidade devem estar dispostas a tomar medidas contraceptivas eficientes durante o período do estudo e ≥ 120 dias após a última administração de medicamentos; pacientes do sexo feminino têm resultados de teste de gravidez de urina ou soro negativos ≤ 7 dias antes da primeira administração dos medicamentos do estudo;
• Compreender plenamente e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado;

• A função do órgão é boa ≤ 7 dias antes da randomização, conforme mostrado a seguir:

  a. Transfusão de sangue ou suporte de fator de crescimento dentro de 2 semanas antes da inscrição não podem atender aos critérios de inscrição: i. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9 / L; ii. Contagem de plaquetas≥ 75 × 10^9 / L; iii.Hemoglobina≥9g/dL ou 90g/L ou 5,6mmol/l; b. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do valor normal (LSN); c. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 vezes LSN, ou ALT e/ou AST ≤5 vezes LSN em pacientes com metástase hepática; d. Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN); e. Tempo de protrombina parcial (APTT) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes LSN; f. Albumina ≥30g/L;

Critério de exclusão:

• Qualquer teste histológico ou hematológico anterior de ctDNA mostrou deleção do gene de reparo de incompatibilidade (dMMR), instabilidade de microssatélite (MSI-H), pacientes com mutação BRAF;
• Imunoterapia prévia, incluindo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou qualquer imunoterapia celular;
• Há doença leptomeníngea ativa ou metástase cerebral mal controlada;

• História de doenças autoimunes ativas ou doenças autoimunes que podem recorrer. Nota: Pacientes com as seguintes doenças não são excluídos e podem ser rastreados:

  1. Diabetes mellitus tipo I bem controlado
  2. Hipotireoidismo (controlado apenas por terapia de reposição hormonal)
  3. Doença celíaca bem controlada
  4. Doenças de pele que não requerem tratamento sistemático (ex. vitiligo, psoríase, queda de cabelo)
  5. Qualquer outra doença que não se espera que volte a ocorrer sem gatilhos externos
• Qualquer tumor maligno ativo ≤ 5 anos antes da primeira administração do medicamento do estudo, exceto o câncer específico estudado neste estudo e qualquer câncer localmente recorrente que tenha recebido tratamento radical (como câncer de pele de células basais excisadas ou células escamosas, câncer cervical ou de mama no local);

• Qualquer caso que necessite de tratamento sistêmico com corticosteroides (prednisona ou equivalente > 10 mg/dia) ou outras drogas imunossupressoras ≤ 14 dias antes da primeira administração da droga em estudo. Nota: os pacientes que usaram atualmente ou anteriormente qualquer um dos seguintes regimes de esteróides não são excluídos:

  1. Esteróides de reposição adrenal (prednisona ou equivalente ≤ 10 mg/dia)
  2. Corticosteroides inalatórios com absorção local, ocular, intra-articular, intranasal ou sistêmica muito baixa
  3. Uso profilático de curto prazo (≤ 7 dias) de corticosteróides (por exemplo, para o tratamento de alergia ao meio de contraste) ou para o tratamento de doenças não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgenos de contato)
• Houve diabetes descontrolado, ou mais de 3 graus de hipoalbuminemia ou > 1 grau de potássio, sódio ou cálcio dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento,
• História de doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa ou doenças não controladas, incluindo fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, etc;
• O exame de urina de rotina mostrou que a proteína urinária era ≥ + + e a proteína urinária de 24 horas era > 1,0 g;
• Infecções crônicas ou ativas graves (incluindo infecção por tuberculose) que requerem tratamento antibacteriano, antifúngico ou antiviral sistêmico dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Observação: Pacientes com hepatite viral podem receber tratamento antiviral;
• Doenças ativas do sistema mental (esquizofrenia, transtorno depressivo grave, transtorno bipolar, etc.). Depressão sendo tratada com antidepressivos não é um critério de exclusão;
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
• Portadores de hepatite B crônica não tratada ou portadores do vírus da hepatite B crônica (HBV) (HBV DNA > 500 UI / ml) ou portadores ativos de HCV com HCV RNA detectável. Nota: podem ser incluídos no grupo portadores de antígeno de superfície da hepatite B inativo (HBsAg) e pacientes com hepatite B estável (HBV DNA < 500 UI/ml);
• Qualquer grande cirurgia que requeira anestesia geral ≤ 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo;
• Transplante heterólogo anterior de células-tronco ou transplante de órgãos;

• Qualquer um dos seguintes critérios cardiovasculares

  1. Dor torácica cardiogênica ≤ 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo foi definida como dor moderada limitando o movimento dos instrumentos da vida diária
  2. Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo
  3. Houve qualquer história de infarto agudo do miocárdio ≤ 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo
  4. Houve qualquer história de insuficiência cardíaca com NYHA grau III ou IV (6) ≤ 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo
  5. Houve algum evento de arritmia ventricular com gravidade ≥ 2 ≤ 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo
  6. Houve qualquer história de acidente vascular cerebral ≤ 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo
  7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ limite inferior da normalidade (LLN) avaliada por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiografia (eco). As avaliações de acompanhamento devem ser realizadas da mesma forma que a avaliação inicial
  8. Qualquer síncope ou convulsão ocorrendo ≤ 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo
• Hipertensão com mau controle após tratamento medicamentoso múltiplo (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg);
• Hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento em estudo ou medicamento de controle ou a qualquer componente do recipiente;
• Sangramento, doença trombótica ou uso de anticoagulantes (como varfarina) ou medicamentos similares que requeiram monitoramento terapêutico de INR dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento em estudo;
• Quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia (p. interleucina, interferon, timosina, etc.), terapia hormonal ou qualquer terapia do estudo foram realizadas dentro de 14 dias da primeira administração do medicamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas, o que for menor;
• Qualquer medicamento fitoterápico chinês ou medicamento chinês proprietário com atividade anticancerígena aprovado pela China National Drug Administration dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo (independentemente do tipo de câncer);
• A toxicidade de tratamentos anticancerígenos anteriores não melhorou para a linha de base ou estável, exceto para EAs que não foram considerados como riscos de segurança (por exemplo, perda de cabelo, neuropatia e anormalidades laboratoriais específicas);
• A vacina viva foi administrada ≤ 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Potenciais condições de doença (incluindo anormalidades laboratoriais), abuso ou dependência de álcool ou drogas, que não conduzam à administração do medicamento do estudo ou afetem a interpretação da toxicidade e EA do medicamento do estudo, ou levem a uma adesão insuficiente ou reduzida ao estudar;
• Participar em outro estudo clínico ao mesmo tempo, a menos que seja um estudo clínico observacional (sem intervenção) ou esteja em período de acompanhamento de estudo de intervenção;
• Incapacidade de engolir cápsulas ou doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, gastrectomia total ou ressecção do intestino delgado, cirurgia para perda de peso, doença inflamatória intestinal ou obstrução intestinal incompleta ou completa;
• derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou derrame peritoneal exigindo drenagem frequente ou intervenção médica dentro de 7 dias após a primeira administração do medicamento do estudo (recorrência clinicamente significativa, intervenção adicional é necessária dentro de 2 semanas após a intervenção, excluindo citologia esfoliativa do exsudato);
• Mulheres grávidas ou lactantes.