Tislelizumab Plus Cetuximab a Irinotecan versus standard péče třetí linie u refrakterního mCRC

Kritéria pro zařazení:

• Věk≥18 let;
• Skóre ECOG PS bylo ≤ 1;
• Ras divoký typ kolorektálního karcinomu diagnostikovaný histologií a/nebo cytologií má metastázy nebo recidivu, kterou nelze vyléčit chirurgicky;
• podstoupili alespoň systémovou protinádorovou léčbu mCRC druhé linie a selhali, přičemž chemoterapeutika mohou zahrnovat fluorouracil, oxaliplatinu nebo irinotekan; s nebo bez cílených léků, jako je cetuximab nebo bevacizumab;
• Alespoň jedna měřitelná léze definovaná podle RECIST verze 1.1;
• Pacienti s plodností musí být ochotni přijmout účinná antikoncepční opatření během období studie a ≥ 120 dnů po posledním podání léků; pacientky mají negativní výsledky těhotenských testů v moči nebo séru ≤ 7 dní před prvním podáním studovaných léků;
• plně porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu;

• Funkce orgánů je dobrá ≤ 7 dní před randomizací, jak je ukázáno v následujícím:

  a. Krevní transfuze nebo podpora růstového faktoru během 2 týdnů před zápisem nesplňují kritéria pro zápis: i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 / L; ii. počet krevních destiček ≥ 75 × 10^9 / l; iii. Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo 90 g/l nebo 5,6 mmol/l; b. Celkový bilirubin v séru ≤1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN); C. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5krát ULN nebo ALT a/nebo AST ≤5krát ULN u pacientů s jaterními metastázami; d. Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN); E. parciální protrombinový čas (APTT) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5krát ULN; F. albumin ≥30 g/l;

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli předchozí histologický nebo hematologický test ctDNA prokázal deleci genu pro opravu chybného párování (dMMR), mikrosatelitní nestabilitu (MSI-H), pacienty s mutací BRAF;
• Předchozí imunoterapie, včetně anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 nebo jakékoli buněčné imunoterapie;
• Existuje aktivní leptomeningeální onemocnění nebo mozkové metastázy, které nejsou dobře kontrolovány;

• Anamnéza aktivních autoimunitních onemocnění nebo autoimunitních onemocnění, která se mohou opakovat. Poznámka: Pacienti s následujícími chorobami nejsou vyloučeni a mohou být dále vyšetřeni:

  1. Dobře kontrolovaný diabetes mellitus I. typu
  2. Hypotyreóza (kontrolovaná pouze hormonální substituční terapií)
  3. Dobře kontrolovaná celiakie
  4. Kožní onemocnění, která nevyžadují systematickou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, vypadávání vlasů)
  5. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat bez vnějších spouštěčů
• Jakýkoli aktivní maligní nádor ≤ 5 let před prvním podáním studovaného léku, s výjimkou specifické rakoviny studované v této studii a jakékoli lokálně recidivující rakoviny, která byla radikálně léčena (jako je rakovina kůže z vyříznutých bazálních buněk nebo dlaždicových buněk, rakovina děložního čípku nebo prsu in situ);

• Jakýkoli případ vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (prednison nebo ekvivalent > 10 mg/den) nebo jinými imunosupresivními léky ≤ 14 dní před prvním podáním studovaného léku. Poznámka: Pacienti, kteří v současné době nebo dříve užívali některý z následujících steroidních režimů, nejsou vyloučeni:

  1. Steroidy pro náhradu nadledvin (prednison nebo ekvivalent ≤ 10 mg/den)
  2. Inhalační kortikosteroidy s velmi nízkou lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo systémovou absorpcí
  3. Krátkodobé (≤ 7 dní) profylaktické použití kortikosteroidů (např. k léčbě alergie na kontrastní látky) nebo k léčbě neautoimunitních onemocnění (např. hypersenzitivita opožděného typu způsobená kontaktními alergeny)
• Během 14 dnů před prvním podáním léku se vyskytl nekontrolovaný diabetes nebo hypoalbuminémie vyššího než 3 stupně nebo abnormality draslíku, sodíku nebo vápníku > 1 stupně,
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, neinfekční pneumonie nebo nekontrolovaná onemocnění, včetně plicní fibrózy, akutního onemocnění plic atd.;
• Rutinní vyšetření moči ukázalo, že protein v moči byl ≥ + + a protein v moči za 24 hodin byl > 1,0 g;
• Závažné chronické nebo aktivní infekce (včetně tuberkulózní infekce) vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu během 14 dnů před prvním podáním studovaného léčiva Poznámka: Pacienti s virovou hepatitidou mohou dostávat antivirovou léčbu;
• Aktivní onemocnění duševního systému (schizofrenie, těžká depresivní porucha, bipolární porucha atd.). Léčba deprese antidepresivy není vylučovacím kritériem;
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
• Neléčení nosiči chronické hepatitidy B nebo chronické hepatitidy B (HBV) (HBV DNA > 500 IU / ml) nebo aktivní nosiči HCV s detekovatelnou HCV RNA. Poznámka: do skupiny lze zařadit nosiče inaktivního povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a pacienty se stabilní hepatitidou B (HBV DNA < 500 IU / ml);
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii ≤ 28 dní před prvním podáním studovaného léku;
• Předchozí transplantace heterologních kmenových buněk nebo transplantace orgánů;

• Kterékoli z následujících kardiovaskulárních kritérií

  1. Kardiogenní bolest na hrudi ≤ 28 dní před prvním podáním studovaného léku byla definována jako středně silná bolest omezující pohyb nástrojů každodenního života
  2. Symptomatická plicní embolie ≤ 28 dní před prvním podáním studovaného léku
  3. V anamnéze se vyskytl akutní infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku
  4. V anamnéze se vyskytlo srdeční selhání s NYHA stupněm III nebo IV (6) ≤ 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku
  5. Vyskytly se jakékoli příhody ventrikulární arytmie se závažností ≥ 2 ≤ 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku
  6. V anamnéze byla cerebrovaskulární příhoda ≤ 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku
  7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ dolní normální mez (LLN) hodnocená skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiografií (echo). Následná hodnocení musí být provedena stejným způsobem jako základní hodnocení
  8. Jakákoli synkopa nebo záchvat vyskytující se ≤ 28 dní před prvním podáním studovaného léku
• Hypertenze se špatnou kontrolou po léčbě více léky (definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg);
• Hypersenzitivita na kteroukoli složku studovaného léku nebo kontrolního léku nebo na kteroukoli složku obalu;
• Krvácení, trombotické onemocnění nebo užívání antikoagulancií (jako je warfarin) nebo podobných léků vyžadujících terapeutické monitorování INR během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku;
• Chemoterapie, cílená léčba, imunoterapie (např. interleukin, interferon, thymosin atd.), hormonální terapie nebo jakákoli studovaná terapie byla provedena do 14 dnů od prvního podání studovaného léku nebo do 5 poločasů, podle toho, co je kratší;
• Jakákoli čínská bylinná medicína nebo patentovaná čínská medicína s protirakovinnou aktivitou schválená Čínským národním úřadem pro léčiva během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku (bez ohledu na typ rakoviny);
• Toxicita z předchozích protirakovinných léčeb se nezlepšila na výchozí hodnotu nebo stabilní, s výjimkou AE, které nebyly považovány za bezpečnostní riziko (např. vypadávání vlasů, neuropatie a specifické laboratorní abnormality);
• Živá vakcína byla podána ≤ 28 dní před prvním podáním studovaného léčiva.
• Potenciální chorobné stavy (včetně laboratorních abnormalit), abúzus nebo závislost na alkoholu nebo drogách, které nevedou k podávání studovaného léčiva nebo ovlivňují interpretaci toxicity a AE studovaného léčiva nebo vedou k nedostatečnému či sníženému dodržování studie;
• Účastnit se současně jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo je v navazujícím období intervenční studie;
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění, která významně ovlivňují gastrointestinální funkci, jako je malabsorpční syndrom, totální gastrektomie nebo resekce tenkého střeva, operace na snížení hmotnosti, zánětlivé onemocnění střev nebo neúplná nebo úplná střevní obstrukce;
• nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo peritoneální výpotek vyžadující častou drenáž nebo lékařskou intervenci do 7 dnů od prvního podání studovaného léku (klinicky významná recidiva, další intervence je nutná do 2 týdnů po intervenci, s výjimkou exfoliativní cytologie exsudátu);
• Těhotné nebo kojící ženy.