Tislelizumab más cetuximab e irinotecán frente a tratamiento estándar de tercera línea en CCRm refractario

Criterios de inclusión:

• Edad≥18 años;
• La puntuación ECOG PS fue≤1;
• Ras el cáncer colorrectal de tipo salvaje diagnosticado por histología y/o citología tiene metástasis o recurrencia que no puede curarse mediante cirugía;
• Haber recibido al menos tratamientos antitumorales sistémicos de segunda línea para mCRC y fracasaron, en los que los medicamentos de quimioterapia pueden incluir fluorouracilo, oxaliplatino o irinotecán; con o sin medicamentos dirigidos, como cetuximab o bevacizumab;
• Al menos una lesión medible definida según RECIST versión 1.1;
• Las pacientes con fertilidad deben estar dispuestas a tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período de estudio y ≥ 120 días después de la última administración de medicamentos; las pacientes femeninas tienen resultados negativos en las pruebas de embarazo en orina o suero ≤ 7 días antes de la primera administración de los medicamentos del estudio;
• Entender completamente y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado;

• La función del órgano es buena ≤ 7 días antes de la aleatorización, como se muestra a continuación:

  a. Las transfusiones de sangre o el apoyo con factor de crecimiento dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción no pueden cumplir con los criterios de inscripción: i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L; ii. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10^9 / L; iii.Hemoglobina≥9g/dL o 90g/L o 5,6mmol/l; b. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​veces el límite superior del valor normal (LSN); C. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el ULN, o ALT y/o AST ≤5 veces el ULN en pacientes con metástasis hepática; d. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN); mi. tiempo de protrombina parcial (APTT) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces ULN; F. Albúmina ≥30g/L;

Criterio de exclusión:

• Cualquier prueba histológica o hematológica anterior de ctDNA mostró deleción del gen de reparación de errores de emparejamiento (dMMR), inestabilidad de microsatélites (MSI-H), pacientes mutantes BRAF;
• Inmunoterapia previa, incluyendo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier inmunoterapia celular;
• Hay enfermedad leptomeníngea activa o metástasis cerebral que no está bien controlada;

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes activas o enfermedades autoinmunes que pueden reaparecer. Nota: Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden someterse a exámenes de detección adicionales:

  1. Diabetes mellitus tipo I bien controlada
  2. Hipotiroidismo (controlado solo con terapia de reemplazo hormonal)
  3. Enfermedad celíaca bien controlada
  4. Enfermedades de la piel que no requieren un tratamiento sistemático (p. vitíligo, psoriasis, caída del cabello)
  5. Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra sin desencadenantes externos
• Cualquier tumor maligno activo ≤ 5 años antes de la primera administración del fármaco del estudio, excepto el cáncer específico estudiado en este ensayo y cualquier cáncer localmente recurrente que haya recibido un tratamiento radical (como cáncer de piel de células basales o de células escamosas extirpado, cáncer de cuello uterino o de mama en el lugar);

• Cualquier caso que requiera tratamiento sistémico con corticoides (prednisona o equivalente > 10 mg/día) u otros fármacos inmunosupresores ≤ 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio. Nota: no se excluyen los pacientes que han usado actualmente o anteriormente cualquiera de los siguientes regímenes de esteroides:

  1. Esteroides de reemplazo suprarrenal (prednisona o equivalente ≤ 10 mg / día)
  2. Corticoides inhalados con muy baja absorción local, ocular, intraarticular, intranasal o sistémica
  3. Uso profiláctico a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides (p. ej., para el tratamiento de la alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad de tipo retardado causada por alérgenos de contacto)
• Hubo diabetes no controlada, hipoalbuminemia de más de 3 grados o anomalías de potasio, sodio o calcio de grado > 1 dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o enfermedades no controladas, incluyendo fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, etc.
• El examen de orina de rutina mostró que la proteína urinaria era ≥ ++, y la proteína urinaria de 24 horas era > 1,0 g;
• Infecciones crónicas o activas graves (incluida la infección por tuberculosis) que requieren tratamiento antibacteriano, antimicótico o antiviral sistémico en los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio nota: los pacientes con hepatitis viral pueden recibir tratamiento antiviral;
• Enfermedades activas del sistema mental (esquizofrenia, trastorno depresivo severo, trastorno bipolar, etc.). La depresión en tratamiento con antidepresivos no es un criterio de exclusión;
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• Hepatitis B crónica no tratada o portadores del virus de la hepatitis B crónica (VHB) (ADN del VHB > 500 UI/ml) o portadores activos del VHC con ARN del VHC detectable. Nota: se pueden incluir en el grupo portadores de antígeno de superficie de hepatitis B inactivo (HBsAg) y pacientes con hepatitis B estable (ADN del VHB < 500 UI/ml);
• Cualquier cirugía mayor que requiera anestesia general ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio;
• Trasplante heterólogo previo de células madre o trasplante de órganos;

• Cualquiera de los siguientes criterios cardiovasculares

  1. El dolor torácico cardiogénico ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio se definió como un dolor moderado que limita el movimiento de los instrumentos de la vida diaria.
  2. Embolia pulmonar sintomática ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio
  3. Había antecedentes de infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio.
  4. Había antecedentes de insuficiencia cardíaca con NYHA grado III o IV (6) ≤ 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio
  5. Hubo eventos de arritmia ventricular con una gravedad ≥ 2 ≤ 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio
  6. Hubo antecedentes de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio.
  7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) ≤ límite inferior normal (LLN, por sus siglas en inglés) evaluada mediante escaneo de adquisición multigated (MUGA, por sus siglas en inglés) o ecocardiografía (eco). Las evaluaciones de seguimiento deben realizarse de la misma manera que la evaluación de referencia
  8. Cualquier síncope o convulsión que ocurra ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Hipertensión con mal control después de un tratamiento farmacológico múltiple (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg);
• Hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco del estudio o del fármaco de control o a cualquier componente del envase;
• Hemorragia, enfermedad trombótica o uso de anticoagulantes (como warfarina) o fármacos similares que requieran un control terapéutico del INR en los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
• Quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia (p. interleucina, interferón, timosina, etc.), la terapia hormonal o cualquier terapia del estudio se realizó dentro de los 14 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio o dentro de las 5 vidas medias, lo que sea más corto;
• Cualquier medicamento herbal chino o medicamento chino patentado con actividad anticancerígena aprobado por la Administración Nacional de Medicamentos de China dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (independientemente del tipo de cáncer);
• La toxicidad de los tratamientos anticancerígenos previos no mejoró a la línea de base o se estabilizó, excepto por los EA que no se consideraron como riesgos de seguridad (p. ej., pérdida de cabello, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas);
• La vacuna viva se administró ≤ 28 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• Posibles condiciones de enfermedad (incluidas anomalías de laboratorio), abuso o dependencia de alcohol o drogas, que no conducen a la administración del fármaco del estudio o afectan la interpretación de la toxicidad y la EA del fármaco del estudio, o conducen a un cumplimiento insuficiente o reducido de las estudiar;
• Participar en otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que sea un estudio clínico observacional (no de intervención) o esté en el período de seguimiento de un estudio de intervención;
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedades que afecten significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, gastrectomía total o resección del intestino delgado, cirugía para perder peso, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción intestinal incompleta o completa;
• Derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o derrame peritoneal que requiere drenaje frecuente o intervención médica dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio (recurrencia clínicamente significativa, se requiere intervención adicional dentro de las 2 semanas posteriores a la intervención, excluyendo la citología exfoliativa del exudado);
• Mujeres embarazadas o lactantes.