Tislelizumab Plus Cetuximab e Irinotecan vs standard di cura di terza linea nel mCRC refrattario

Criterio di inclusione:

• Età≥18 anni;
• Il punteggio ECOG PS era ≤1;
• Il carcinoma colorettale Ras wild-type diagnosticato mediante istologia e/o citologia presenta metastasi o recidive che non possono essere curate chirurgicamente;
• Avere ricevuto almeno trattamenti antitumorali sistemici di seconda linea per mCRC e falliti, in cui i farmaci chemioterapici possono includere fluorouracile, oxaliplatino o irinotecan; con o senza farmaci mirati, come cetuximab o bevacizumab;
• Almeno una lesione misurabile definita secondo RECIST versione 1.1;
• I pazienti con fertilità devono essere disposti ad adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio e ≥ 120 giorni dopo l'ultima somministrazione di farmaci; le pazienti di sesso femminile hanno risultati negativi al test di gravidanza su siero o urina ≤ 7 giorni prima della prima somministrazione dei farmaci in studio;
• Comprendere appieno e firmare volontariamente il modulo di consenso informato;

• La funzione degli organi è buona ≤ 7 giorni prima della randomizzazione, come mostrato di seguito:

  a. La trasfusione di sangue o il supporto del fattore di crescita entro 2 settimane prima dell'arruolamento non sono autorizzati a soddisfare i criteri di arruolamento: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 / L; ii. Conta piastrinica ≥ 75 × 10^9 / L; iii.Emoglobina≥9g/dL o 90g/L o 5,6mmol/l; B. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore del valore normale (ULN); C. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 volte ULN, o ALT e/o AST ≤5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche; D. Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN); e. Tempo di protrombina parziale (APTT) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte ULN; F. Albumina ≥30g/L;

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente test istologico o ematologico del ctDNA ha mostrato delezione del gene di riparazione del mismatch (dMMR), instabilità dei microsatelliti (MSI-H), pazienti con mutazione BRAF;
• Immunoterapia precedente, inclusi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o qualsiasi immunoterapia cellulare;
• È presente una malattia leptomeningea attiva o metastasi cerebrali non ben controllate;

• Storia di malattie autoimmuni attive o malattie autoimmuni che possono ripresentarsi. Nota: i pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono essere ulteriormente sottoposti a screening:

  1. Diabete mellito di tipo I ben controllato
  2. Ipotiroidismo (controllato solo dalla terapia ormonale sostitutiva)
  3. Celiachia ben controllata
  4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistematico (ad es. vitiligine, psoriasi, perdita di capelli)
  5. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi senza fattori scatenanti esterni
• Qualsiasi tumore maligno attivo ≤ 5 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione del tumore specifico studiato in questo studio e qualsiasi tumore localmente ricorrente che ha ricevuto un trattamento radicale (come carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose asportato, carcinoma della cervice uterina o della mammella sul posto);

• Qualsiasi caso che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (prednisone o equivalente> 10 mg / die) o altri farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Nota: i pazienti che hanno attualmente o precedentemente utilizzato uno dei seguenti regimi di steroidi non sono esclusi:

  1. Steroidi sostitutivi del surrene (prednisone o equivalente ≤ 10 mg/die)
  2. Corticosteroidi per via inalatoria con assorbimento locale, oculare, intrarticolare, intranasale o sistemico molto basso
  3. Uso profilattico a breve termine (≤ 7 giorni) di corticosteroidi (ad es. per il trattamento dell'allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di malattie non autoimmuni (ad es. ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergeni da contatto)
• C'era diabete non controllato, o ipoalbuminemia di grado superiore a 3 o anomalie di potassio, sodio o calcio di grado >1 entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco,
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie non controllate, tra cui fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc.;
• L'esame di routine delle urine ha mostrato che la proteina urinaria era ≥ + + e la proteina urinaria delle 24 ore era > 1,0 g;
• Infezioni croniche o attive gravi (inclusa l'infezione da tubercolosi) che richiedono un trattamento antibatterico, antimicotico o antivirale sistemico entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio Nota: i pazienti con epatite virale possono ricevere un trattamento antivirale;
• Malattie del sistema mentale attivo (schizofrenia, disturbo depressivo grave, disturbo bipolare, ecc.). La depressione trattata con antidepressivi non è un criterio di esclusione;
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• Portatori non trattati di epatite cronica B o virus dell'epatite B cronica (HBV) (HBV DNA > 500 UI/ml) o portatori attivi di HCV con HCV RNA rilevabile. Nota: possono essere inclusi nel gruppo i portatori dell'antigene di superficie dell'epatite B inattivo (HBsAg) e i pazienti con epatite B stabile (HBV DNA < 500 UI/ml);
• Qualsiasi intervento chirurgico maggiore che richieda anestesia generale ≤ 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
• Precedente trapianto di cellule staminali eterologhe o trapianto di organi;

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiovascolari

  1. Il dolore toracico cardiogeno ≤ 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio è stato definito come dolore moderato che limita il movimento degli strumenti della vita quotidiana
  2. Embolia polmonare sintomatica ≤ 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
  3. C'era una storia di infarto miocardico acuto ≤ 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio
  4. C'era una storia di insufficienza cardiaca con grado NYHA III o IV (6) ≤ 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio
  5. Si sono verificati eventi di aritmia ventricolare con gravità ≥ 2 ≤ 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio
  6. C'era una storia di accidente cerebrovascolare ≤ 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio
  7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ limite inferiore normale (LLN) valutata mediante scansione con acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiografia (eco). Le valutazioni di follow-up devono essere eseguite allo stesso modo della valutazione di base
  8. Qualsiasi sincope o convulsione verificatasi ≤ 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Ipertensione con scarso controllo dopo trattamento farmacologico multiplo (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg);
• Ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco in studio o del farmaco di controllo o a qualsiasi componente del contenitore;
• Sanguinamento, malattia trombotica o uso di anticoagulanti (come il warfarin) o farmaci simili che richiedano il monitoraggio terapeutico dell'INR entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
• Chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia (ad es. interleuchina, interferone, timosina, ecc.), la terapia ormonale o qualsiasi terapia in studio è stata eseguita entro 14 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio o entro 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve;
• Qualsiasi medicina cinese a base di erbe o medicina cinese proprietaria con attività antitumorale approvata dalla China National Drug Administration entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (indipendentemente dal tipo di cancro);
• La tossicità da precedenti trattamenti antitumorali non è migliorata rispetto al basale o stabile, ad eccezione degli eventi avversi che non sono stati considerati rischi per la sicurezza (ad esempio, perdita di capelli, neuropatia e anomalie di laboratorio specifiche);
• Il vaccino vivo è stato somministrato ≤ 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Potenziali condizioni patologiche (comprese anomalie di laboratorio), abuso o dipendenza da alcol o droghe, che non favoriscono la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o influenzano l'interpretazione della tossicità e degli eventi avversi del farmaco oggetto dello studio o portano a un'adesione insufficiente o ridotta al studio;
• Partecipare contemporaneamente a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non di intervento) o sia nel periodo di follow-up dello studio di intervento;
• Incapacità di deglutire le capsule o malattie che influenzano in modo significativo la funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, gastrectomia totale o resezione dell'intestino tenue, chirurgia per la perdita di peso, malattia infiammatoria intestinale o ostruzione intestinale incompleta o completa;
• Versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o versamento peritoneale che richieda drenaggio frequente o intervento medico entro 7 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio (recidiva clinicamente significativa, è necessario un intervento aggiuntivo entro 2 settimane dall'intervento, esclusa la citologia esfoliativa dell'essudato);
• Donne in gravidanza o in allattamento.