Tislelizumab plus Cetuximab und Irinotecan vs. Drittlinien-Standardbehandlung bei refraktärem mCRC

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre;
• Der ECOG-PS-Score war ≤ 1;
• Ras-Wildtyp-Darmkrebs, diagnostiziert durch Histologie und/oder Zytologie, weist Metastasen oder Rezidive auf, die durch eine Operation nicht geheilt werden können;
• Mindestens systemische Antitumorbehandlungen der zweiten Wahl für mCRC erhalten haben und versagt haben, bei denen Chemotherapeutika Fluorouracil, Oxaliplatin oder Irinotecan umfassen können; mit oder ohne zielgerichtete Medikamente wie Cetuximab oder Bevacizumab;
• Mindestens eine messbare Läsion definiert nach RECIST Version 1.1;
• Patientinnen mit Fertilität müssen bereit sein, während des Studienzeitraums und ≥ 120 Tage nach der letzten Arzneimittelgabe wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen; weibliche Patientinnen haben negative Urin- oder Serum-Schwangerschaftstestergebnisse ≤ 7 Tage vor der ersten Verabreichung der Studienmedikamente;
• die Einverständniserklärung vollständig verstehen und freiwillig unterschreiben;

• Die Organfunktion ist ≤ 7 Tage vor der Randomisierung gut, wie im Folgenden gezeigt:

  a.Bluttransfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung dürfen die Einschreibungskriterien nicht erfüllen: i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 / L; ii. Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10 ^ 9 / L; iii. Hämoglobin≥9 g/dl oder 90 g/l oder 5,6 mmol/l; B. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); C. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache ULN oder ALT und/oder AST ≤ 5-fache ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; D. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); e. Partielle Prothrombinzeit (APTT) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache ULN; F. Albumin ≥30 g / l;

Ausschlusskriterien:

• Jeder frühere histologische oder hämatologische ctDNA-Test zeigte eine Fehlpaarungsreparatur-Gendeletion (dMMR), Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), Patienten mit BRAF-Mutation;
• Frühere Immuntherapie, einschließlich Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-CTLA-4 oder jede zelluläre Immuntherapie;
• Es besteht eine aktive leptomeningeale Erkrankung oder Hirnmetastasierung, die nicht gut kontrolliert wird;

• Vorgeschichte von aktiven Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, die wiederkehren können. Hinweis: Patienten mit den folgenden Erkrankungen sind nicht ausgeschlossen und können weiter untersucht werden:

  1. Gut kontrollierter Diabetes mellitus Typ I
  2. Hypothyreose (kontrolliert nur durch Hormonersatztherapie)
  3. Gut kontrollierte Zöliakie
  4. Hauterkrankungen, die keiner systematischen Behandlung bedürfen (z. Vitiligo, Psoriasis, Haarausfall)
  5. Jede andere Krankheit, von der nicht erwartet wird, dass sie ohne äußere Auslöser wieder auftritt
• Jeder aktive bösartige Tumor ≤ 5 Jahre vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, mit Ausnahme des spezifischen Krebses, der in dieser Studie untersucht wurde, und aller lokal wiederkehrenden Krebsarten, die einer radikalen Behandlung unterzogen wurden (wie exzidierter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Gebärmutterhals- oder Brustkrebs). vor Ort);

• Jeder Fall, der eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (Prednison oder Äquivalent > 10 mg/Tag) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln ≤ 14 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Hinweis: Patienten, die derzeit oder früher eines der folgenden Steroidschemata angewendet haben, sind nicht ausgeschlossen:

  1. Nebennierenersatzsteroide (Prednison oder Äquivalent ≤ 10 mg / Tag)
  2. Inhalative Kortikosteroide mit sehr geringer lokaler, Augen-, intraartikulärer, intranasaler oder systemischer Resorption
  3. Kurzfristige (≤ 7 Tage) prophylaktische Anwendung von Kortikosteroiden (z. B. zur Behandlung einer Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergene verursachte Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ)
• innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung ein unkontrollierter Diabetes oder eine Hypoalbuminämie von mehr als 3 Grad oder Kalium-, Natrium- oder Kalziumanomalien von > 1 Grad auftraten,
• Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung, nicht infektiöse Lungenentzündung oder unkontrollierte Krankheiten, einschließlich Lungenfibrose, akute Lungenerkrankung usw.;
• Routineuntersuchungen im Urin zeigten, dass das Protein im Urin ≥ + + war und das Protein im 24-Stunden-Urin > 1,0 g war;
• Schwere chronische oder aktive Infektionen (einschließlich Tuberkulose-Infektion), die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordern. Hinweis: Patienten mit viraler Hepatitis dürfen eine antivirale Behandlung erhalten;
• Aktive Erkrankungen des psychischen Systems (Schizophrenie, schwere depressive Störung, bipolare Störung usw.). Die Behandlung einer Depression mit Antidepressiva ist kein Ausschlusskriterium;
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
• Unbehandelte chronische Hepatitis-B- oder chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Träger (HBV-DNA > 500 IE / ml) oder aktive HCV-Träger mit nachweisbarer HCV-RNA. Hinweis: Träger von inaktivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Patienten mit stabiler Hepatitis B (HBV-DNA < 500 IE / ml) können in die Gruppe aufgenommen werden;
• Jede größere Operation, die eine Vollnarkose erfordert, ≤ 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
• Vorherige heterologe Stammzelltransplantation oder Organtransplantation;

• Eines der folgenden kardiovaskulären Kriterien

  1. Kardiogener Brustschmerz ≤ 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments wurde als mäßiger Schmerz definiert, der die Bewegung von Instrumenten des täglichen Lebens einschränkte
  2. Symptomatische Lungenembolie ≤ 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
  3. Vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments gab es einen akuten Myokardinfarkt in der Anamnese ≤ 6 Monate
  4. Es gab eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz mit NYHA-Grad III oder IV (6) ≤ 6 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
  5. Es traten ventrikuläre Arrhythmie-Ereignisse mit einem Schweregrad ≥ 2 ≤ 6 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments auf
  6. Vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments gab es eine Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen ≤ 6 Monate
  7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ unterer Normalgrenzwert (LLN), beurteilt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiographie (Echo). Folgebewertungen müssen auf die gleiche Weise wie die Ausgangsbewertung durchgeführt werden
  8. Alle Synkopen oder Krampfanfälle, die ≤ 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments auftreten
• Hypertonie mit schlechter Kontrolle nach mehrfacher medikamentöser Behandlung (definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg);
• Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments oder Kontrollmedikaments oder gegen einen Bestandteil des Behältnisses;
• Blutungen, thrombotische Erkrankungen oder Anwendung von Antikoagulanzien (wie Warfarin) oder ähnlichen Arzneimitteln, die eine therapeutische INR-Überwachung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erfordern;
• Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie (z. Interleukin, Interferon, Thymosin usw.), eine Hormontherapie oder eine andere Studientherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten durchgeführt wurden, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist;
• Jedes chinesische Kräuterarzneimittel oder proprietäre chinesische Arzneimittel mit Antikrebsaktivität, das von der China National Drug Administration innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (unabhängig von der Krebsart) genehmigt wurde;
• Die Toxizität früherer Krebsbehandlungen verbesserte sich nicht auf den Ausgangswert oder blieb stabil, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die nicht als Sicherheitsrisiko betrachtet wurden (z. B. Haarausfall, Neuropathie und spezifische Laboranomalien);
• Der Lebendimpfstoff wurde ≤ 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht.
• Mögliche Krankheitszustände (einschließlich Laboranomalien), Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit, die der Verabreichung des Studienmedikaments nicht förderlich sind oder die Interpretation der Toxizität und AE des Studienmedikaments beeinflussen oder zu einer unzureichenden oder reduzierten Compliance führen lernen;
• Gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teilnehmen, es sei denn, es handelt sich um eine klinische Beobachtungsstudie (ohne Intervention) oder sie befindet sich in der Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie;
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen, wie z.
• Unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Peritonealerguss, der eine häufige Drainage oder einen medizinischen Eingriff innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erfordert (klinisch signifikantes Wiederauftreten, zusätzlicher Eingriff ist innerhalb von 2 Wochen nach dem Eingriff erforderlich, ausgenommen exfoliative Zytologie des Exsudats);
• Schwangere oder stillende Frauen.