Tislelizumab plus cetuksymab i irynotekan a trzeci rzut standardowej opieki w opornym na leczenie mCRC

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat;
• Punktacja ECOG PS wynosiła ≤1;
• Ras jelita grubego typu dzikiego zdiagnozowany na podstawie histologii i/lub cytologii ma przerzuty lub nawroty, których nie można wyleczyć chirurgicznie;
• Otrzymali ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe co najmniej drugiego rzutu z powodu mCRC i nie powiodło się, w którym chemioterapeutyki mogą obejmować fluorouracyl, oksaliplatynę lub irynotekan; z lub bez leków celowanych, takich jak cetuksymab lub bewacyzumab;
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zdefiniowana zgodnie z RECIST wersja 1.1;
• Pacjenci z płodnością muszą być chętni do stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie badania i ≥ 120 dni po ostatnim podaniu leków; pacjentki mają ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy ≤ 7 dni przed pierwszym podaniem badanych leków;
• W pełni zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody;

• Czynność narządów jest dobra ≤ 7 dni przed randomizacją, jak pokazano poniżej:

  a. Transfuzja krwi lub podanie czynnika wzrostu w ciągu 2 tygodni przed zapisem nie spełniają kryteriów wpisu: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 / l; ii. Liczba płytek krwi ≥ 75 × 10^9 / l; iii. Hemoglobina ≥9g/dL lub 90g/L lub 5,6mmol/l; B. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); C. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 razy GGN lub ALT i/lub AspAT ≤5 razy GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby; D. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); mi. Częściowy czas protrombinowy (APTT) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​razy GGN; F. Albumina ≥30g/L;

Kryteria wyłączenia:

• Każdy poprzedni test histologiczny lub hematologiczny ctDNA wykazał delecję genu naprawy niedopasowania (dMMR), niestabilność mikrosatelitarną (MSI-H), pacjentów z mutacją BRAF;
• Wcześniejsza immunoterapia, w tym anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 lub jakakolwiek immunoterapia komórkowa;
• Występuje aktywna choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu, które nie są dobrze kontrolowane;

• Historia aktywnych chorób autoimmunologicznych lub chorób autoimmunologicznych, które mogą nawracać. Uwaga: Pacjenci z następującymi chorobami nie są wykluczeni i mogą być poddani dalszym badaniom przesiewowym:

  1. Dobrze kontrolowana cukrzyca typu I
  2. Niedoczynność tarczycy (kontrolowana wyłącznie hormonalną terapią zastępczą)
  3. Dobrze kontrolowana celiakia
  4. Choroby skóry, które nie wymagają systematycznego leczenia (np. bielactwo, łuszczyca, wypadanie włosów)
  5. Każda inna choroba, która nie przewiduje się nawrotu bez zewnętrznych czynników wyzwalających
• Każdy aktywny nowotwór złośliwy ≤ 5 lat przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyjątkiem określonego raka badanego w tym badaniu i każdego nowotworu miejscowo nawracającego, który otrzymał radykalne leczenie (takiego jak wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy lub piersi na miejscu);

• Każdy przypadek wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (prednizonem lub jego odpowiednikiem > 10 mg/dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi ≤ 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Uwaga: pacjenci, którzy obecnie lub wcześniej stosowali którykolwiek z poniższych schematów steroidowych, nie są wykluczeni:

  1. Steroidy zastępujące nadnercza (prednizon lub jego odpowiednik ≤ 10 mg na dobę)
  2. Kortykosteroidy wziewne o bardzo małym wchłanianiu miejscowym, do oczu, dostawowym, donosowym lub ogólnoustrojowym
  3. Krótkotrwałe (≤ 7 dni) profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów (np. w leczeniu alergii na środek kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. nadwrażliwość typu późnego wywołana alergenami kontaktowymi)
• Wystąpiła niekontrolowana cukrzyca lub hipoalbuminemia powyżej 3 stopnia lub zaburzenia potasu, sodu lub wapnia >1 stopnia w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem leku,
• Historia śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanych chorób, w tym zwłóknienia płuc, ostrej choroby płuc itp.;
• Rutynowe badanie moczu wykazało, że białko w moczu było ≥ + +, a dobowe białko w moczu > 1,0 g;
• Ciężkie przewlekłe lub aktywne infekcje (w tym zakażenie gruźlicą) wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku Uwaga: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby mogą otrzymać leczenie przeciwwirusowe;
• Aktywne choroby układu psychicznego (schizofrenia, ciężka depresja, choroba afektywna dwubiegunowa itp.). Depresja leczona lekami przeciwdepresyjnymi nie jest kryterium wykluczenia;
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV);
• Nieleczeni nosiciele przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (DNA HBV > 500 IU/ml) lub aktywni nosiciele HCV z wykrywalnym RNA HCV. Uwaga: do grupy można zaliczyć nosicieli nieaktywnego antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) oraz pacjentów ze stabilnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (DNA HBV < 500 IU/ml);
• Każda poważna operacja wymagająca znieczulenia ogólnego ≤ 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
• Przebyty przeszczep heterologicznych komórek macierzystych lub przeszczep narządu;

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowo-naczyniowych

  1. Kardiogenny ból w klatce piersiowej ≤ 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku zdefiniowano jako umiarkowany ból ograniczający ruchomość narzędzi codziennego użytku
  2. Objawowa zatorowość płucna ≤ 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
  3. Występował ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie ≤ 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku
  4. Niewydolność serca stopnia III lub IV wg NYHA w wywiadzie (6) ≤ 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku
  5. Wystąpiły jakiekolwiek komorowe zaburzenia rytmu o nasileniu ≥ 2 ≤ 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku
  6. Wystąpił jakikolwiek incydent naczyniowo-mózgowy ≤ 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku
  7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ dolna granica normy (DGN) oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiografii (echo). Oceny uzupełniające należy przeprowadzać w taki sam sposób, jak ocenę wyjściową
  8. Wszelkie omdlenia lub drgawki występujące ≤ 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
• Nadciśnienie ze słabą kontrolą po leczeniu wielolekowym (określane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg);
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku lub leku kontrolnego lub na którykolwiek składnik pojemnika;
• Krwawienie, choroba zakrzepowa lub stosowanie antykoagulantów (takich jak warfaryna) lub podobnych leków wymagających terapeutycznego monitorowania INR w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku;
• Chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia (np. interleukina, interferon, tymozyna itp.), terapię hormonalną lub jakąkolwiek badaną terapię przeprowadzono w ciągu 14 dni od pierwszego podania badanego leku lub w ciągu 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy;
• Każdy chiński lek ziołowy lub zastrzeżony lek chiński o działaniu przeciwnowotworowym zatwierdzony przez China National Drug Administration w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (niezależnie od rodzaju nowotworu);
• Toksyczność z poprzednich terapii przeciwnowotworowych nie poprawiła się do poziomu wyjściowego ani nie ustabilizowała się, z wyjątkiem AE, które nie zostały uznane za zagrożenie dla bezpieczeństwa (np. wypadanie włosów, neuropatia i specyficzne nieprawidłowości laboratoryjne);
• Żywą szczepionkę podano ≤ 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Potencjalne stany chorobowe (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu lub narkotyków, które nie sprzyjają podawaniu badanego leku lub wpływają na interpretację toksyczności i działań niepożądanych badanego leku lub prowadzą do niewystarczającej lub ograniczonej zgodności z badanie;
• Uczestniczyć w innym badaniu klinicznym w tym samym czasie, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub jest w okresie obserwacji po badaniu interwencyjnym;
• Niemożność połykania kapsułek lub choroby, które znacząco wpływają na funkcje przewodu pokarmowego, takie jak zespół złego wchłaniania, całkowite wycięcie żołądka lub resekcja jelita cienkiego, operacja odchudzająca, choroba zapalna jelit lub niepełna lub całkowita niedrożność jelit;
• niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wysięk otrzewnowy wymagający częstego drenażu lub interwencji medycznej w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku (istotny klinicznie nawrót, wymagana dodatkowa interwencja w ciągu 2 tygodni po interwencji, z wyłączeniem cytologii złuszczającej wysięku);
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.