En undersøgelse til undersøgelse af sikkerhed og klinisk aktivitet af Belantamab Mafodotin i kombination med lenalidomid, dexamethason og nirogacestat hos patienter med transplantation, der ikke er berettiget til nydiagnosticeret myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Deltager skal være >18 år

2. Monoklonale plasmaceller i knoglemarven (BM) ≥10 % eller tilstedeværelse af et biopsipåvist plasmacytom og dokumenteret myelomatose (MM), der opfylder mindst ét ​​af kriterierne for calcium, nyre, anæmi, knogle (CRAB) eller biomarkører for malignitetskriterier:

   KRABBE kriterier:

   jeg. Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end øvre normalgrænse (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Nyreinsufficiens: kreatininclearance (CrCI) <40mL/min eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   iii. Anæmi: hæmoglobin >2 g/dL under den nedre grænse for normal eller hæmoglobin <10 g/dL.

   iv. Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, computertomografi (CT) eller Positron-emissionstomografi (PET-CT).

   Biomarkører for malignitet:

   1. Klonal BM plasmacelleprocent ≥60%.
   2. Involveret: uinvolveret serumfri let kæde (sFLC) forhold ≥100.
   3. Mere end 1 fokal læsion på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) undersøgelser.

3. Skal have mindst ET aspekt af målbar sygdom, defineret som et af følgende:

   • Urin M-protein udskillelse ≥200 mg/24 timer (≥0,2 g/24 timer), eller
   • Serum M-proteinkoncentration ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), eller
   • Serum FLC-assay: involveret FLC-niveau ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) og et unormalt serum-FLC-forhold (<0,26 eller >1,65).
4. Ikke en kandidat til højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation på grund af tilstedeværelsen af ​​signifikant(e) komorbide tilstand(er), såsom hjerte-, lunge- eller andre større organdysfunktioner, der sandsynligvis vil have en negativ indvirkning på tolerabiliteten af ​​højdosis kemoterapi med stamceller celletransplantation. Patienterne vil blive vurderet med IMWG skrøbelighedsindekset, et scoringssystem baseret på alder, komorbiditeter og kognitive og fysiske forhold, som anbefales af European Society for Medical Oncology (ESMO) retningslinjer. Patienter med International Myeloma Working Group (IMWG) skrøbelighedsindeksscore 1 eller 2 vil blive betragtet som ikke-kvalificerede til transplantation. Årsag(erne) til, at transplantation ikke er berettiget, vil blive samlet i case-rapportformularerne (CRF'er).
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0-2.

6. Tilstrækkelig organsystemfunktion som defineret af nedenstående laboratorievurderinger. Hæmatologisk

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,25 X 10^9/L; Brug af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) i de sidste 14 dage er IKKE tilladt.
   • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL; transfusioner er ikke tilladt inden for de seneste 14 dage forud for vurderingen. Brug af erytropoietin er tilladt.
   • Blodpladeantal ≥50 x 10^9/L, hvis BM er >50 % involveret i myelom. Ellers ≥75 x 10^9/L; transfusioner eller blodpladestimulerende midler er IKKE tilladt inden for de seneste 14 dage forud for vurderingen.

   Hepatisk

   • Total bilirubin ≤1,5xULN (isoleret bilirubin ≥1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
   • ALT ≤ 2,5xULN. Renal
   • Estimer glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2; beregnet ved hjælp af MDRD-formlen (Modified Diet in Renal Disease).
   • Pleturin (albumin/kreatinin-forhold) <500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER
   • Urin Dipstick: Negativt spor; hvis ≥1+ kun kvalificeret, hvis bekræftet <500 mg/g [56 mg/mmol] ved albumin/kreatinin-forhold (pleturin fra første tomrum).

7. Kvindelige deltagere: brug af svangerskabsforebyggende midler bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser:

   En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   • Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) defineret som følger:
   • ≥ 45 år og ikke haft menstruation i > 1 år
   • Patienter, der har været amenorré i < 2 år uden en anamnese med hysterektomi og ooforektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område efter screeningsevaluering
   • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.

   ELLER

   • Er en WOCBP og bruger to metoder til pålidelig prævention (en metode, der er yderst effektiv og en yderligere effektiv [barriere] metode), begyndende 4 uger før påbegyndelse af behandling med lenalidomid, under behandlingen, under dosisafbrydelser og fortsætter i 4 uger efter seponering af lenalidomidbehandling. WOCBP-deltagere skal bruge én metode til pålidelig prævention, som er yderst effektiv i 4 måneder efter seponering af belantamab-mafodotin. WOCBP skal også acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion under behandlingen, under dosisafbrydelser og i 28 dage efter den sidste dosis lenalidomid eller 4 måneder efter seponering af belantamab mafodotin-behandling, alt efter hvad der er længst.

   En WOCBP skal have to negative graviditetstests før behandlingsstart. Den første test skal udføres inden for 10-14 dage, og den anden test skal udføres inden for 24 timer før starten af ​​lenalidomidbehandling.

   Deltageren bør ikke modtage lenalidomid, før investigator har verificeret, at resultaterne af disse graviditetstests er negative. Investigatoren bør evaluere effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Efterforskeren er ansvarlig for en gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en næsten uopdaget graviditet.

   WOCBP er en kvinde, der:

   • har opnået menarche på et tidspunkt
   • ikke har fået foretaget en hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller
   • ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter cancerbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

8. Mandlige deltagere: brug af svangerskabsforebyggende midler bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser:

   Mandlige deltagere er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og indtil 28 dage efter den sidste dosis af lenalidomid eller 6 måneder efter den sidste dosis af belantamab mafodotin, alt efter hvad der er længst, for at muliggøre clearance af ændret sæd.

   • Afstå fra at donere sæd

   PLUS enten:

   • Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende, ELLER
   • Skal acceptere at bruge prævention/barriere som beskrevet nedenfor:

   Accepter at bruge et mandligt kondom, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi, og kvindelig partner til at bruge en ekstra højeffektiv præventionsmetode med en fejlrate på <1 % om året, som når de har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder (inklusive gravide kvinder).

9. Deltagerne skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående systemisk terapi for MM eller ulmende MM.

   • NOTE 1: Et nødforløb med steroider (defineret som ikke mere end 40 mg dexamethason [eller tilsvarende] pr. dag i maksimalt 4 dage [dvs. i alt 160 mg]) er tilladt.
   • NOTE 2: Fokal palliativ stråling er tilladt før indskrivning, forudsat at: den fandt sted mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; deltageren er kommet sig efter strålingsrelaterede toksiciteter; og deltageren krævede ikke kortikosteroidadministration (i en længere periode end den, der er specificeret i NOTE 1 ovenfor) for strålingsinducerede AE'er.
2. Perifer neuropati eller neuropatisk smerte Grad 2 eller højere, som defineret af National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for AEs version 5.

3. Større operation inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   • NOTE 1: Patienter, der har gennemgået en større operation, skal være klinisk stabile for at blive optaget i undersøgelsen.
   • NOTE 2: større operation skal defineres baseret på investigatorens vurdering i henhold til omfanget og kompleksiteten af ​​proceduren, dens patofysiologiske konsekvenser og efterfølgende kliniske resultater.
4. Tilstedeværelse af aktiv nyretilstand (infektion, behov for dialyse eller enhver anden væsentlig tilstand, der kan påvirke deltagerens sikkerhed). Deltagere med isoleret proteinuri som følge af MM er kvalificerede, forudsat at de opfylder de øvrige inklusionskriterier.
5. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
6. Tegn på aktiv slimhindeblødning eller indre blødning ukontrolleret af lokal terapi og ikke forklaret med reversibel koagulopati.
7. Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (bortset fra Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten eller på anden måde stabil kronisk leversygdom i henhold til efterforskerens vurdering).

8. Deltagere med tidligere eller samtidige maligniteter andre end MM er udelukket. Undtagelser er kirurgisk behandlet cervikal carcinom in situ eller enhver anden malignitet, der er blevet betragtet som medicinsk stabil i mindst 2 år. Deltageren må ikke modtage anden aktiv terapi end hormonbehandling for denne sygdom.

   • BEMÆRK: Deltagere med kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft er tilladt uden 2-års begrænsning.

9. Bevis på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

   • Bevis på aktuelle klinisk signifikante ubehandlede arytmier, herunder klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, anden grad (Mobitz Type II) eller tredje grad atrioventrikulær (AV) blokering.
   • Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for 3 måneder efter screening.
10. Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem.
11. Ukontrolleret hypertension.
12. Aktiv infektion, der kræver behandling.

13. Kendt HIV-infektion, medmindre deltageren kan opfylde alle følgende kriterier:

    • Etableret antiretroviral terapi (ART) i mindst 4 uger og HIV-virusmængde <400 kopier/ml.
    • CD4+ T-celle (CD4+) antal ≥350 celler/uL.

    • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder.

      • BEMÆRK: Der skal tages hensyn til ART og profylaktiske antimikrobielle midler, der kan have en lægemiddel:lægemiddelinteraktion og/eller overlappende toksicitet med belantamab mafodotin eller andre kombinationsprodukter, alt efter hvad der er relevant

14. Seropositivitet for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]).

    • BEMÆRK 1: Deltagere med løst infektion (dvs. deltagere, der er positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [antiHBc] eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [antiHB'er]) skal screenes ved hjælp af realtidspolymerasekædereaktion (PCR). De, der er PCR-positive, vil blive udelukket.
    • NOTE 2: Tilstedeværelse af antiHB'er, der indikerer tidligere vaccination, vil ikke udgøre et udelukkelseskriterium.

15. Positivt hepatitis C-antistoftestresultat eller positivt hepatitis C-RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, medmindre deltageren kan opfylde følgende kriterier:

    • RNA-test negativ
    • Vellykket antiviral behandling (normalt 8 ugers varighed) er påkrævet, efterfulgt af en negativ hepatitis C-virus RNA-test efter en udvaskningsperiode på mindst 4 uger.

16. Aktuel hornhindeepitelsygdom bortset fra mild punkteret keratopati.

    • BEMÆRK: Deltagere med mild punctate keratopati er tilladt. Mild (grad 1) punctuate keratopati er kendetegnet ved tilsynekomsten af ​​kun få, hvis nogen, mikrocystelignende epitelforandringer (MEC'er), som identificeret ved spaltelampeundersøgelsen, med en lav tæthed (ikke-sammenflydende) og overvejende (≥80%) placeret i periferien af ​​hornhinden
17. Intolerance eller kontraindikationer over for antiviral profylakse.
18. Ude af stand til at tolerere antitrombotisk profylakse.
19. AL-amyloidose (letkædeamyloidose), aktivt POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plasmaproliferativ lidelse, hudforandringer) eller aktiv plasmacelleleukæmi på screeningstidspunktet.
20. Udviser kliniske tegn på eller med kendt historie om meningeal eller centralnervesystem-involvering af MM.
21. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkratisk reaktion på lægemidler, der er kemisk relateret til belantamab mafodotin eller nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen.
22. Brug af et forsøgslægemiddel inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) forud for den første dosis af forsøgslægemidlet.
23. Plasmaferese inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
24. Deltagere med aktiv tynd- og/eller tyktarmssygdom, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med den passende behandling (f.eks. ukontrolleret diarrésygdom).
25. Deltagere med ukontrolleret hudsygdom.
26. Deltagere med enhver tilstand, der forårsager hypofosfatæmi, hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, som er modstandsdygtig overfor elektrolytterstatning.
27. Deltagere med tidligere administration af en gammasekretasehæmmer.
28. Deltagere med samtidig administration af en stærk eller moderat CYP3A4-hæmmer eller inducer.
29. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
30. Deltageren må ikke have modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af belantamab mafodotin.
31. Deltageren bør ikke bruge kontaktlinser, mens de får belantamab mafodotin.
32. På grund af den embryo-føtale risiko ved lenalidomid skal alle deltagere overholde det lenalidomid-graviditetsforebyggende program, der anvendes i deres region.