En studie för att undersöka säkerhet och klinisk aktivitet av belantamab mafodotin i kombination med lenalidomid, dexametason och nirogacestat hos patienter med transplantation ej kvalificerad nydiagnostiserad multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Deltagare måste vara >18 år

2. Monoklonala plasmaceller i benmärgen (BM) ≥10 % eller närvaro av ett biopsibevisat plasmacytom och dokumenterat multipelt myelom (MM) som uppfyller minst ett av kriterierna för kalcium, njure, anemi, ben (CRAB) eller biomarkörer för malignitetskriterier:

   KRABBA kriterier:

   i. Hyperkalcemi: serumkalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) högre än den övre normalgränsen (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Njurinsufficiens: kreatininclearance (CrCI) <40mL/min eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   iii. Anemi: hemoglobin >2 g/dL under den nedre normalgränsen eller hemoglobin <10 g/dL.

   iv. Benskador: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, datortomografi (CT) eller Positron emissionstomografi (PET-CT).

   Biomarkörer för malignitet:

   1. Klonal BM-plasmacellprocent ≥60%.
   2. Inblandat: oinvolverad serumfri lätt kedja (sFLC) förhållande ≥100.
   3. Mer än 1 fokal lesion på magnetisk resonanstomografi (MRI) studier.

3. Måste ha minst EN aspekt av mätbar sjukdom, definierad som något av följande:

   • Urin M-proteinutsöndring ≥200 mg/24 timmar (≥0,2 g/24 timmar), eller
   • Serum M-proteinkoncentration ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), eller
   • Serum FLC-analys: involverad FLC-nivå ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) och ett onormalt serum-FLC-förhållande (<0,26 eller >1,65).
4. Inte en kandidat för högdos kemoterapi med autolog stamcellstransplantation på grund av förekomst av signifikant(a) komorbid(a) tillstånd, såsom hjärt-, lung- eller andra större organdysfunktioner som sannolikt har en negativ inverkan på tolerabiliteten av högdoskemoterapi med stam celltransplantation. Patienterna kommer att bedömas med IMWG frailty index, ett poängsystem baserat på ålder, komorbiditeter och kognitiva och fysiska tillstånd, som rekommenderas av European Society for Medical Oncology (ESMO) riktlinjer. Patienter med International Myeloma Working Group (IMWG) skörhetsindexpoäng 1 eller 2 kommer att betraktas som ej kvalificerade för transplantation. Orsaken/orsakerna till att transplantationen inte är berättigad kommer att samlas in i fallrapportformulären (CRF).
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0-2.

6. Adekvat organsystemfunktion enligt definitionen av nedanstående laboratoriebedömningar. Hematologiska

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,25 X 10^9/L; användning av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) under de senaste 14 dagarna är INTE tillåten.
   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL; Transfusioner är inte tillåtna under de senaste 14 dagarna före bedömningen. Användning av erytropoietin är tillåten.
   • Trombocytantal ≥50 x 10^9/L om BM är >50 % involverat i myelom. Annars ≥75 x 10^9/L; transfusioner eller trombocytstimulerande medel är INTE tillåtna under de senaste 14 dagarna före bedömningen.

   Lever

   • Totalt bilirubin ≤1,5xULN (isolerat bilirubin ≥1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
   • ALT ≤ 2,5xULN. Njur
   • Uppskatta glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2; beräknas med hjälp av formeln Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Punkturin (förhållande albumin/kreatinin) <500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER
   • Urinsticka: Negativt spår; om ≥1+ endast kvalificerad om bekräftad <500 mg/g [56 mg/mmol] av albumin/kreatinin-förhållandet (punkturin från första tomrummet).

7. Kvinnliga deltagare: användning av preventivmedel bör vara förenlig med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier:

   En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

   • Är inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) definierad enligt följande:
   • ≥ 45 år och inte haft mens på > 1 år
   • Patienter som har varit amenorro i < 2 år utan historia av hysterektomi och ooforektomi måste ha ett follikelstimulerande hormonvärde i postmenopausalt intervall vid screeningutvärdering
   • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över själva ingreppet.

   ELLER

   • Är en WOCBP och använder två metoder för tillförlitlig preventivmedel (en metod som är mycket effektiv och en ytterligare effektiv [barriär]-metod), som börjar 4 veckor innan behandling med lenalidomid påbörjas, under behandlingen, under dosavbrott och fortsätter i 4 veckor efter avslutad behandling av lenalidomidbehandling. WOCBP-deltagare måste använda en metod för tillförlitlig preventivmedel som är mycket effektiv i 4 månader efter avslutad behandling med belantamab mafodotin. WOCBP måste också gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) i reproduktionssyfte under behandlingen, under dosavbrott och under 28 dagar efter den sista dosen av lenalidomid eller 4 månader efter avslutad behandling med belantamab mafodotin, beroende på vilket som är längst.

   En WOCBP måste ha två negativa graviditetstester innan behandlingen påbörjas. Det första testet ska utföras inom 10-14 dagar och det andra testet inom 24 timmar innan lenalidomidbehandlingen påbörjas.

   Deltagaren ska inte få lenalidomid förrän prövaren har verifierat att resultaten av dessa graviditetstester är negativa. Utredaren bör utvärdera effektiviteten av preventivmetoden i förhållande till den första dosen av studiebehandlingen. Utredaren ansvarar för en genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och senaste sexuella aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en nästan oupptäckt graviditet.

   WOCBP är en kvinna som:

   • har uppnått menarche någon gång
   • inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller
   • inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerterapi utesluter inte fertilitet) under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

8. Manliga deltagare: användning av preventivmedel bör vara förenlig med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier:

   Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande under interventionsperioden och fram till 28 dagar efter den sista dosen av lenalidomid eller 6 månader efter den sista dosen av belantamab mafodotin, beroende på vilken som är längre, för att möjliggöra eliminering av eventuella förändrade spermier.

   • Avstå från att donera spermier

   PLUS antingen:

   • Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli avhållsam, ELLER
   • Måste samtycka till att använda preventivmedel/barriär enligt nedan:

   Kom överens om att använda en manlig kondom, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi, och kvinnlig partner att använda ytterligare en mycket effektiv preventivmetod med en misslyckandefrekvens på <1 % per år som vid samlag med en kvinna i fertil ålder (inklusive gravida kvinnor).

9. Deltagarna måste kunna förstå studieprocedurerna och samtycka till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemisk terapi för MM eller Smoldering MM.

   • ANMÄRKNING 1: En akut behandling med steroider (definierad som inte mer än 40 mg dexametason [eller motsvarande] per dag i högst 4 dagar [dvs totalt 160 mg]) är tillåten.
   • ANMÄRKNING 2: Fokal palliativ strålning är tillåten före inskrivningen, förutsatt att: den inträffade minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet; deltagaren har återhämtat sig från strålningsrelaterade toxiciteter; och deltagaren behövde inte administrera kortikosteroider (under en längre period än den som anges i NOT 1 ovan) för strålningsinducerade biverkningar.
2. Perifer neuropati eller neuropatisk smärta Grad 2 eller högre, enligt definitionen av National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for AEs version 5.

3. Större operation inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

   • ANMÄRKNING 1: Patienter som genomgick en större operation måste vara kliniskt stabila för att kunna delta i studien.
   • ANMÄRKNING 2: större operation ska definieras baserat på utredarens bedömning i enlighet med ingreppets omfattning och komplexitet, dess patofysiologiska konsekvenser och på varandra följande kliniska resultat.
4. Förekomst av aktivt njurtillstånd (infektion, krav på dialys eller något annat signifikant tillstånd som kan påverka deltagarens säkerhet). Deltagare med isolerad proteinuri till följd av MM är berättigade, förutsatt att de uppfyller övriga inklusionskriterier.
5. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) som kan störa deltagarens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
6. Bevis på aktiv slemhinneblödning eller inre blödning okontrollerad av lokal terapi och inte förklarad av reversibel koagulopati.
7. Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (förutom Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar, eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).

8. Deltagare med tidigare eller samtidiga maligniteter andra än MM exkluderas. Undantag är kirurgiskt behandlat livmoderhalscancer in situ eller någon annan malignitet som har ansetts vara medicinskt stabil i minst 2 år. Deltagaren får inte få annan aktiv terapi än hormonbehandling för denna sjukdom.

   • OBS: Deltagare med kurativt behandlad icke-melanom hudcancer är tillåtna utan 2-års begränsning.

9. Bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

   • Bevis på aktuella kliniskt signifikanta obehandlade arytmier, inklusive kliniskt signifikanta elektrokardiogramavvikelser (EKG), andra gradens (Mobitz typ II) eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) block.
   • Anamnes med hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypass-transplantation inom 3 månader efter screening.
10. Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem.
11. Okontrollerad hypertoni.
12. Aktiv infektion som kräver behandling.

13. Känd HIV-infektion, såvida inte deltagaren kan uppfylla alla följande kriterier:

    • Etablerad antiretroviral terapi (ART) i minst 4 veckor och HIV-virusmängd <400 kopior/ml.
    • CD4+ T-cell (CD4+) antal ≥350 celler/uL.

    • Ingen historia av AIDS-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna.

      • OBS: hänsyn måste tas till ART och profylaktiska antimikrobiella medel som kan ha en läkemedel:läkemedelsinteraktion och/eller överlappande toxicitet med belantamab mafodotin eller andra kombinationsprodukter som är relevant.

14. Seropositivitet för hepatit B (definierad av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]).

    • ANMÄRKNING 1: Deltagare med löst infektion (dvs deltagare som är positiva för antikroppar mot hepatit B kärnantigen [antiHBc] eller antikroppar mot hepatit B ytantigen [antiHBs]) måste screenas med realtidspolymeraskedjereaktion (PCR). De som är PCR-positiva kommer att exkluderas.
    • NOTERA 2: förekomst av antiHBs som indikerar tidigare vaccination kommer inte att utgöra ett uteslutningskriterium.

15. Positivt hepatit C-antikroppstestresultat eller positivt hepatit C RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen om inte deltagaren kan uppfylla följande kriterier:

    • RNA-test negativt
    • Framgångsrik antiviral behandling (vanligtvis 8 veckor) krävs, följt av ett negativt hepatit C-virus RNA-test efter en tvättperiod på minst 4 veckor.

16. Aktuell hornhinneepitelsjukdom förutom mild punktformig keratopati.

    • OBS: Deltagare med mild punkterad keratopati är tillåtna. Mild (Grad 1) punkterad keratopati kännetecknas av uppkomsten av endast ett fåtal, om några, mikrocystliknande epitelförändringar (MEC), som identifierats i spaltlampsundersökningen, med låg densitet (icke-sammanflytande) och övervägande (≥80%) belägen i periferin av hornhinnan
17. Intolerans eller kontraindikationer mot antiviral profylax.
18. Kan inte tolerera antitrombotisk profylax.
19. AL-amyloidos (lätt kedja amyloidos), aktivt POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plasmaproliferativ störning, hudförändringar) eller aktiv plasmacellsleukemi vid tidpunkten för screening.
20. Uppvisar kliniska tecken på eller med känd historia av meningeal eller centrala nervsystemets inblandning av MM.
21. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkratisk reaktion på läkemedel som är kemiskt relaterade till belantamab mafodotin eller någon av komponenterna i studiebehandlingen.
22. Användning av ett prövningsläkemedel inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet.
23. Plasmaferes inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
24. Deltagare med aktiv tunn- och/eller tjocktarmssjukdom som inte kontrolleras tillräckligt med lämplig behandling (t.ex. okontrollerad diarrésjukdom).
25. Deltagare med okontrollerad hudsjukdom.
26. Deltagare med något tillstånd som orsakar hypofosfatemi, hypokalemi eller hypomagnesemi som är motståndskraftig mot elektrolytersättning.
27. Deltagare med tidigare administrering av en gammasekretashämmare.
28. Deltagare med samtidig administrering av en stark eller måttlig CYP3A4-hämmare eller inducerare.
29. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd (inklusive labbavvikelser) som kan störa deltagarnas säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
30. Deltagaren får inte ha fått ett levande eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före första dosen av belantamab mafodotin.
31. Deltagaren ska inte använda kontaktlinser när de får belantamab mafodotin.
32. På grund av den embryo-fetala risken med lenalidomid måste alla deltagare följa det lenalidomid graviditetspreventionsprogram som tillämpas i deras region.