Исследование по изучению безопасности и клинической активности белантамаба мафодотина в комбинации с леналидомидом, дексаметазоном и нирогацестатом у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, непригодной для трансплантации

Критерии включения:

1. Участник должен быть старше 18 лет

2. Моноклональные плазматические клетки в костном мозге (КМ) ≥10% или наличие подтвержденной биопсией плазмоцитомы и задокументированной множественной миеломы (ММ), удовлетворяющих по крайней мере одному из критериев кальция, почечной анемии, кости (CRAB) или биомаркеров критериев злокачественности:

   Критерии КРАБ:

   я. Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы (ВГН) или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл).

   II. Почечная недостаточность: клиренс креатинина (КК) <40 мл/мин или креатинин сыворотки >177 мкмоль/л (>2 мг/дл).

   III. Анемия: гемоглобин >2 г/дл ниже нижней границы нормы или гемоглобин <10 г/дл.

   IV. Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ).

   Биомаркеры злокачественности:

   1. Процент клональных плазматических клеток BM ≥60%.
   2. Вовлеченные: соотношение невовлеченных свободных легких цепей (sFLC) в сыворотке ≥100.
   3. Более 1 очагового поражения при магнитно-резонансной томографии (МРТ).

3. Должен иметь по крайней мере ОДИН аспект измеримого заболевания, определяемый как одно из следующего:

   • Экскреция М-белка с мочой ≥200 мг/24 часа (≥0,2 г/24 часа) или
   • Концентрация М-белка в сыворотке ≥0,5 г/дл (≥5,0 г/л), или
   • Анализ СЛЦ в сыворотке: уровень СЛЦ ≥10 мг/дл (≥100 мг/л) и аномальное соотношение СЛЦ в сыворотке (<0,26 или >1,65).
4. Не является кандидатом на высокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией стволовых клеток из-за наличия значительных сопутствующих заболеваний, таких как дисфункция сердца, легких или других основных органов, которые могут отрицательно повлиять на переносимость высокодозной химиотерапии со стволовыми клетками. трансплантация клеток. Пациенты будут оцениваться с помощью индекса слабости IMWG, системы оценки, основанной на возрасте, сопутствующих заболеваниях, когнитивных и физических состояниях, которая рекомендована рекомендациями Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Пациенты с индексом слабости Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) 1 или 2 будут считаться непригодными для трансплантации. Причина (причины) неприемлемости трансплантации будет указана в формах истории болезни (CRF).
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-2.

6. Адекватная функция системы органов, как определено приведенными ниже лабораторными оценками. гематологический

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,25 X 10^9/л; использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение последних 14 дней ЗАПРЕЩЕНО.
   • Гемоглобин ≥8,0 г/дл; переливание не допускается в течение последних 14 дней до оценки. Допускается применение эритропоэтина.
   • Количество тромбоцитов ≥50 x 10 ^ 9 / л, если костный мозг > 50% вовлечен в миелому. В противном случае ≥75 x 10^9/л; переливания крови или стимуляторы тромбоцитов ЗАПРЕЩЕНЫ в течение последних 14 дней до оценки.

   печеночный

   • Общий билирубин ≤1,5xВГН (выделенный билирубин ≥1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
   • АЛТ ≤ 2,5xВГН. почечная
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2; рассчитывается по формуле модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD).
   • Разовая моча (соотношение альбумин/креатинин) <500 мг/г (56 мг/ммоль) ИЛИ
   • Щуп для мочи: отрицательный след; если ≥1+, то допускается только в том случае, если подтверждено <500 мг/г [56 мг/ммоль] по соотношению альбумин/креатинин (разовая моча из первого мочеиспускания).

7. Участники женского пола: использование противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях:

   Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   • Не является женщиной детородного возраста (WOCBP), определяемой следующим образом:
   • ≥ 45 лет и отсутствие менструаций > 1 года
   • Пациенты с аменореей в течение < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
   • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.

   ИЛИ

   • Является WOCBP и использует два метода надежного контроля над рождаемостью (один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный [барьерный] метод), начиная за 4 недели до начала лечения леналидомидом, во время терапии, во время перерывов в приеме и продолжая в течение 4 недель после прекращения лечения леналидомидом. Участники WOCBP должны использовать один метод надежного контроля над рождаемостью, который является высокоэффективным в течение 4 месяцев после прекращения приема белантамаба мафодотина. WOCBP также должен согласиться не передавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) с целью репродукции во время лечения, во время перерывов в приеме и в течение 28 дней после приема последней дозы леналидомида или 4 месяцев после прекращения лечения белантамабом мафодотином, в зависимости от того, что дольше.

   У WOCBP должны быть два отрицательных теста на беременность до начала терапии. Первый тест следует провести в течение 10-14 дней, а второй тест - в течение 24 часов до начала терапии леналидомидом.

   Участница не должна получать леналидомид, пока исследователь не подтвердит, что результаты этих тестов на беременность отрицательны. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции в отношении первой дозы исследуемого препарата. Исследователь несет ответственность за рассмотрение истории болезни, менструального анамнеза и недавней половой жизни, чтобы снизить риск включения женщины с почти невыявленной беременностью.

   WOCBP — женщина, которая:

   • достигло менархе в какой-то момент времени
   • не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или
   • не было естественной постменопаузы (аменорея после противоопухолевого лечения не исключает возможности деторождения) в течение по крайней мере 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

8. Участники мужского пола: использование противозачаточных средств должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для тех, кто участвует в клинических исследованиях:

   Участники мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются на следующее в течение периода вмешательства и до 28 дней после последней дозы леналидомида или 6 месяцев после последней дозы белантамаба мафодотина, в зависимости от того, что дольше, чтобы обеспечить удаление любых измененных сперматозоидов.

   • Воздержитесь от донорства спермы

   ПЛЮС либо:

   • Воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве их предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться в течение длительного времени и на постоянной основе) и согласиться оставаться воздержанными, ИЛИ
   • Должен согласиться на использование средств контрацепции/барьера, как описано ниже:

   Согласие на использование мужского презерватива, даже если они перенесли успешную вазэктомию, а партнерши-женщины на использование дополнительного высокоэффективного метода контрацепции с частотой неудач <1% в год, как при половом акте с женщиной детородного возраста (включая беременные самки).

9. Участники должны быть в состоянии понять процедуры исследования и дать согласие на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Предшествующая системная терапия ММ или Тлеющей ММ.

   • ПРИМЕЧАНИЕ 1: Экстренный курс стероидов (определяемый как не более 40 мг дексаметазона [или эквивалента] в день в течение максимум 4 дней [т.е. всего 160 мг]) разрешен.
   • ПРИМЕЧАНИЕ 2: Фокальное паллиативное облучение разрешено до включения в исследование при условии, что: оно произошло не менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата; участник оправился от токсичности, связанной с радиацией; и участнику не требовалось введение кортикостероидов (в течение более длительного периода, чем указано в ПРИМЕЧАНИЕ 1 выше) для радиационно-индуцированных НЯ.
2. Периферическая невропатия или невропатическая боль 2 степени или выше, как определено Общими критериями токсичности Национального института рака для НЯ версии 5.

3. Серьезная операция в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   • ПРИМЕЧАНИЕ 1: для включения в исследование пациенты, перенесшие серьезную операцию, должны быть клинически стабильными.
   • ПРИМЕЧАНИЕ 2: обширная операция должна определяться на основании суждения исследователя в соответствии с объемом и сложностью процедуры, ее патофизиологическими последствиями и последовательными клиническими результатами.
4. Наличие активного почечного заболевания (инфекция, потребность в диализе или любое другое серьезное состояние, которое может повлиять на безопасность участника). Участники с изолированной протеинурией, вызванной ММ, имеют право на участие, при условии, что они соответствуют другим критериям включения.
5. Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психическое расстройство или другие состояния (включая лабораторные отклонения), которые могут помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
6. Признаки активного кровотечения из слизистых оболочек или внутреннего кровотечения, не контролируемого местной терапией и не объясняемого обратимой коагулопатией.
7. Текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре или иного стабильного хронического заболевания печени по оценке исследователя).

8. Исключаются участники с предшествующими или одновременными злокачественными новообразованиями, кроме ММ. Исключения составляют карциномы шейки матки in situ после хирургического лечения или любые другие злокачественные новообразования, которые считались стабильными с медицинской точки зрения в течение как минимум 2 лет. Участник не должен получать активную терапию, кроме гормональной терапии этого заболевания.

   • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с радикально вылеченным немеланомным раком кожи допускаются без 2-летнего ограничения.

9. Доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

   • Доказательства текущих клинически значимых нелеченых аритмий, включая клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), атриовентрикулярную блокаду второй степени (Mobitz Type II) или атриовентрикулярную (AV) блокаду третьей степени.
   • История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования или шунтирования в течение 3 месяцев после скрининга.
10. Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
11. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
12. Активная инфекция, требующая лечения.

13. Известная ВИЧ-инфекция, если участник не может соответствовать всем следующим критериям:

    • Установленная антиретровирусная терапия (АРТ) в течение не менее 4 недель и вирусная нагрузка ВИЧ <400 копий/мл.
    • Количество CD4+ T-клеток (CD4+) ≥350 клеток/мкл.

    • Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев.

      • ПРИМЕЧАНИЕ: следует уделить внимание АРТ и профилактическим противомикробным препаратам, которые могут иметь лекарственное взаимодействие и/или перекрывающуюся токсичность с белантамабом, мафодотином или другими комбинированными препаратами, в зависимости от ситуации.

14. Серопозитивность на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]).

    • ПРИМЕЧАНИЕ 1: Участники с разрешившейся инфекцией (т. е. участники с положительным результатом на антитела к коровому антигену гепатита В [antiHBc] или антитела к поверхностному антигену гепатита В [antiHBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены.
    • ПРИМЕЧАНИЕ 2: наличие антиНВ, указывающее на предыдущую вакцинацию, не является критерием исключения.

15. Положительный результат теста на антитела к гепатиту С или положительный результат теста на РНК гепатита С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда участник может соответствовать следующим критериям:

    • РНК-тест отрицательный
    • Требуется успешное противовирусное лечение (обычно длительностью 8 недель) с последующим отрицательным тестом на РНК вируса гепатита С после периода вымывания продолжительностью не менее 4 недель.

16. Текущее заболевание эпителия роговицы, за исключением легкой точечной кератопатии.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются участники с легкой точечной кератопатией. Легкая (степень 1) точечная кератопатия характеризуется появлением только нескольких микрокистоподобных эпителиальных изменений (МЭК), которые выявляются при исследовании с помощью щелевой лампы, низкой плотности (несливающиеся) и преимущественно (≥80%), расположенные на периферии роговицы
17. Непереносимость или противопоказания к противовирусной профилактике.
18. Не переносит антитромботическую профилактику.
19. AL-амилоидоз (амилоидоз легких цепей), активный синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональное пролиферативное заболевание плазмы, изменения кожи) или активный лейкоз плазматических клеток во время скрининга.
20. Проявляя клинические признаки или с известным анамнезом поражения мозговых оболочек или центральной нервной системы ММ.
21. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразическая реакция на препараты, химически связанные с белантамабом мафодотином или любым из компонентов исследуемого лечения.
22. Использование исследуемого препарата в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
23. Плазмаферез в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
24. Участники с активным заболеванием тонкой и/или толстой кишки, которое не поддается адекватному контролю с помощью соответствующего лечения (например, неконтролируемое диарейное заболевание).
25. Участники с неконтролируемым кожным заболеванием.
26. Участники с любым состоянием, вызывающим гипофосфатемию, гипокалиемию или гипомагниемию, которое не поддается восполнению электролитов.
27. Участники с предыдущим введением ингибитора гамма-секретазы.
28. Участники с одновременным введением сильного или умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4.
29. Любые серьезные и / или нестабильные ранее существовавшие медицинские, психические расстройства или другие состояния (включая лабораторные отклонения), которые могут помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
30. Участник не должен был получать живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы белантамаба мафодотина.
31. Участник не должен использовать контактные линзы во время приема белантамаба мафодотина.
32. Из-за эмбрио-фетального риска леналидомида все участники должны соблюдать программу профилактики беременности леналидомидом, применяемую в их регионе.