Tutkimus belantamabimafodotiinin turvallisuuden ja kliinisen vaikutuksen tutkimiseksi yhdistelmänä lenalidomidin, deksametasonin ja nirogastaatin kanssa potilailla, joilla on siirtoon kelpaamaton äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujan tulee olla yli 18-vuotias

2. Monoklonaaliset plasmasolut luuytimessä (BM) ≥10 % tai biopsialla todistettu plasmasytooma ja dokumentoitu multippeli myelooma (MM), jotka täyttävät vähintään yhden kalsium-, munuais-, anemia-, luu- (CRAB) kriteereistä tai maligniteettikriteerien biomarkkereista:

   CRAB kriteerit:

   i. Hyperkalsemia: seerumin kalsium > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dl) korkeampi kuin normaalin yläraja (ULN) tai > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dl).

   ii. Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniinipuhdistuma (CrCI) <40 ml/min tai seerumin kreatiniini >177 μmol/L (>2 mg/dl).

   iii. Anemia: hemoglobiini >2 g/dl alle normaalin alarajan tai hemoglobiini <10 g/dl.

   iv. Luuvauriot: yksi tai useampi osteolyyttinen vaurio luuston röntgenkuvauksessa, tietokonetomografiassa (CT) tai positroniemissiotomografiassa (PET-CT).

   Pahanlaatuisten kasvainten biomarkkerit:

   1. Kloonisten BM-plasmasolujen prosenttiosuus ≥60 %.
   2. Mukana: osallistumattoman seerumin vapaan kevytketjun (sFLC) suhde ≥100.
   3. Yli 1 fokaalinen leesio magneettikuvaustutkimuksissa (MRI).

3. Sillä on oltava vähintään YKSI mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään joksikin seuraavista:

   • Virtsan M-proteiinin erittyminen ≥200 mg/24 h (≥0,2 g/24 h) tai
   • Seerumin M-proteiinipitoisuus ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l) tai
   • Seerumin FLC-määritys: sisälsi FLC-tason ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) ja epänormaalin seerumin FLC-suhteen (<0,26 tai >1,65).
4. Ei sovelleta suuriannoksiseen kemoterapiaan autologisella kantasolusiirrolla johtuen merkittävistä samanaikaisista sairauksista, kuten sydämen, keuhkojen tai muiden merkittävien elinten toimintahäiriöistä, joilla todennäköisesti on negatiivinen vaikutus suuriannoksisen kantasolun kemoterapian siedettävyyteen. solunsiirto. Potilaat arvioidaan IMWG:n heikkousindeksillä, ikään, liitännäissairauksiin sekä kognitiivisiin ja fyysisiin olosuhteisiin perustuvalla pisteytysjärjestelmällä, jota Euroopan lääketieteellisen onkologian yhdistyksen (ESMO) suositukset suosittelevat. Potilaat, joiden kansainvälisen myeloomatyöryhmän (IMWG) heikkousindeksi on 1 tai 2, katsotaan kelpaamattomiksi siirtoon. Elinsiirron kelpaamattomuuden syyt kerätään tapausraporttilomakkeisiin (CRF).
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-2.

6. Riittävä elinjärjestelmän toiminta alla olevien laboratorioarvioiden mukaan. Hematologinen

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,25 x 10^9/l; granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) käyttö viimeisen 14 päivän aikana EI ole sallittua.
   • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl; verensiirrot eivät ole sallittuja arviointia edeltäneiden 14 päivän aikana. Erytropoietiinin käyttö on sallittua.
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 50 x 10^9/l, jos BM on >50 % osallisena myeloomaan. Muuten ≥75 x 10^9/l; verensiirtoja tai verihiutaleita stimuloivia aineita EI sallita viimeisten 14 päivän aikana ennen arviointia.

   Maksa

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini ≥ 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %).
   • ALT ≤ 2,5 x ULN. Munuaiset
   • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2; lasketaan käyttämällä modifioitua munuaistaudin (MDRD) -kaavaa.
   • Pistevirtsa (albumiini/kreatiniini-suhde) <500 mg/g (56 mg/mmol) TAI
   • Virtsan mittatikku: Negatiivinen jälki; jos ≥1+ kelvollinen vain, jos albumiini/kreatiniini-suhteella (pistevirtsa ensimmäisestä tyhjiöstä) on vahvistettu <500 mg/g [56 mg/mmol].

7. Naispuoliset osallistujat: ehkäisyn käytön tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten säännösten mukainen:

   Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

   • Eikö hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) ole määritelty seuraavasti:
   • ≥ 45-vuotias ja kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoteen
   • Potilailla, joilla on ollut amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoiston leikkausta, tulee olla follikkelia stimuloivan hormonin arvon postmenopausaalisella alueella seulonnan arvioinnissa
   • Kohdunpoiston, kahdenvälisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munasolujen sitominen on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä.

   TAI

   • On WOCBP ja käyttää kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää (yksi menetelmä, joka on erittäin tehokas ja toinen tehokas [estemenetelmä), alkaen 4 viikkoa ennen lenalidomidihoidon aloittamista, hoidon aikana, annosten keskeytysten aikana ja jatkaa 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen lenalidomidihoidosta. WOCBP-osallistujien on käytettävä yhtä luotettavaa ehkäisymenetelmää, joka on erittäin tehokas 4 kuukauden ajan belantamabimafodotiinin käytön lopettamisen jälkeen. WOCBP:n on myös suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) lisääntymistarkoituksessa hoidon aikana, annosten keskeytysten aikana ja 28 päivään viimeisen lenalidomidiannoksen jälkeen tai 4 kuukauden ajan belantamabimafodotiinihoidon lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.

   WOCBP:llä on oltava kaksi negatiivista raskaustestiä ennen hoidon aloittamista. Ensimmäinen testi tulee tehdä 10–14 päivän kuluessa ja toinen testi 24 tunnin sisällä ennen lenalidomidihoidon aloittamista.

   Osallistuja ei saa saada lenalidomidia ennen kuin tutkija on varmistanut, että näiden raskaustestien tulokset ovat negatiivisia. Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän tehokkuus suhteessa ensimmäiseen tutkimushoidon annokseen. Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen aktiivisuuden tarkastelusta, jotta voidaan vähentää riskiä saada naiset, joilla on lähes havaitsematon raskaus.

   WOCBP on nainen, joka:

   • on saavuttanut kuukautiset jossain vaiheessa
   • ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston tai
   • ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalinen (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä) vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen (eli hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana).

8. Miesosallistujat: ehkäisyn käytön tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukainen:

   Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he hyväksyvät seuraavat interventiojakson aikana ja 28 päivää viimeisen lenalidomidiannoksen jälkeen tai 6 kuukautta viimeisen belantamabimafodotiiniannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi, jotta mahdollisten muuttuneiden siittiöiden puhdistuminen on mahdollista.

   • Vältä siittiöiden luovuttamista

   PLUS joko:

   • pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä haluamanaan ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti) ja suostua pysymään pidättyväisenä, TAI
   • Sinun on suostuttava käyttämään ehkäisyä/estettä alla kuvatulla tavalla:

   Sopivat miesten kondomin käytöstä, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia, ja naispuolinen kumppani käyttämään ylimääräistä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, kuten silloin, kun he ovat sukupuoliyhteydessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa (mukaan lukien raskaana olevat naiset).

9. Osallistujien on voitava ymmärtää tutkimusmenettelyt ja suostua osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi systeeminen hoito MM:lle tai kytevälle MM:lle.

   • HUOMAUTUS 1: Steroidien hätähoito (määritelty enintään 40 mg deksametasonia [tai vastaavaa] päivässä enintään 4 päivän ajan [eli yhteensä 160 mg]) on sallittu.
   • HUOMAUTUS 2: Fokaalinen palliatiivinen säteily on sallittu ennen ilmoittautumista edellyttäen, että: se tapahtui vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; osallistuja on toipunut säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista; ja osallistuja ei vaatinut kortikosteroidien antamista (pidempään kuin yllä olevassa HUOMAUTUKSessa 1 on määritelty) säteilyn aiheuttamien haittavaikutusten vuoksi.
2. Perifeerinen neuropatia tai neuropaattinen kipu, aste 2 tai korkeampi, National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien AE-version 5 mukaisesti.

3. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

   • HUOMAUTUS 1: Potilaiden, joille on tehty suuri leikkaus, on oltava kliinisesti stabiileja, jotta heidät voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
   • HUOMAUTUS 2: Suuri leikkaus määritellään tutkijan harkinnan perusteella toimenpiteen laajuuden ja monimutkaisuuden, sen patofysiologisten seurausten ja peräkkäisten kliinisten tulosten mukaan.
4. Aktiivinen munuaissairaus (infektio, dialyysin tarve tai mikä tahansa muu merkittävä tila, joka voi vaikuttaa osallistujan turvallisuuteen). Osallistujat, joilla on MM:n aiheuttama eristetty proteinuria, ovat kelpoisia edellyttäen, että he täyttävät muut osallistumiskriteerit.
5. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen häiriö tai muut tilat (mukaan lukien laboratoriopoikkeavuudet), jotka voivat häiritä osallistujan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
6. Todisteet aktiivisesta limakalvon tai sisäisestä verenvuodosta, jota paikallishoito ei hallitse ja jota ei selitä palautuva koagulopatia.
7. Nykyinen aktiivinen maksa- tai sappisairaus (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä tai muuten stabiili krooninen maksasairaus tutkijan arvion mukaan).

8. Osallistujat, joilla on aiempia tai samanaikaisia ​​muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin MM, suljetaan pois. Poikkeuksena ovat kirurgisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ tai mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, jota on pidetty lääketieteellisesti vakaana vähintään 2 vuoden ajan. Osallistuja ei saa saada muuta aktiivista hoitoa kuin hormonihoitoa tähän sairauteen.

   • HUOMAA: Osallistujat, joilla on parantavasti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, ovat sallittuja ilman 2 vuoden rajoituksia.

9. Todisteet kardiovaskulaarisesta riskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hoitamattomista rytmihäiriöistä, mukaan lukien kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, toisen asteen (Mobitz Type II) tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos (AV).
   • Aiempi sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi tai ohitusleikkaus 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
10. Luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä.
11. Hallitsematon verenpainetauti.
12. Hoitoa vaativa aktiivinen infektio.

13. Tunnettu HIV-infektio, ellei osallistuja täytä kaikkia seuraavia kriteerejä:

    • Vakiintunut antiretroviraalinen hoito (ART) vähintään 4 viikon ajaksi ja HIV-viruskuorma <400 kopiota/ml.
    • CD4+ T-solujen (CD4+) määrä ≥350 solua/ul.

    • Ei aiempia AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisen 12 kuukauden aikana.

      • HUOMAUTUS: on harkittava ART- ja profylaktisia mikrobilääkkeitä, joilla voi olla lääke:lääkeinteraktio ja/tai päällekkäisiä toksisuuksia belantamabimafodotiinin tai muiden yhdistelmävalmisteiden kanssa.

14. Hepatiitti B:n seropositiivisuus (määritetään hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] positiivisen testin perusteella).

    • HUOMAUTUS 1: Osallistujat, joilla on ratkaistu infektio (eli osallistujat, jotka ovat positiivisia vasta-aineille hepatiitti B -ydinantigeenille [antiHBc] tai vasta-aineille hepatiitti B:n pinta-antigeenille [antiHBs]), on seulottava käyttämällä reaaliaikaista polymeraasiketjureaktiota (PCR). Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois.
    • HUOMAUTUS 2: aiempaa rokotusta osoittavien antiHB-lääkkeiden esiintyminen ei ole poissulkemiskriteeri.

15. Positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti tai positiivinen hepatiitti C RNA -testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ellei osallistuja täytä seuraavia kriteerejä:

    • RNA-testi negatiivinen
    • Onnistunut viruslääkitys (yleensä 8 viikon kesto) vaaditaan, ja sen jälkeen negatiivinen C-hepatiittiviruksen RNA-testi vähintään 4 viikon huuhtoutumisjakson jälkeen.

16. Nykyinen sarveiskalvon epiteelisairaus, paitsi lievä pisteellinen keratopatia.

    • HUOMAA: Osallistujat, joilla on lievä pistekeratopatia, ovat sallittuja. Lievälle (luokka 1) pistemäiselle keratopatialle on tyypillistä vain muutamien mikrokystamaisten epiteelimuutosten (MEC:iden) ilmaantuminen, jos niitä on rakolamppututkimuksessa, ja joiden tiheys on pieni (ei-yhtyvä) ja pääasiassa (≥80%) sijaitsee sarveiskalvon reunalla
17. Suvaitsemattomuus tai vasta-aiheet antiviraaliseen ennaltaehkäisyyn.
18. Ei voi sietää antitromboottista profylaksia.
19. AL-amyloidoosi (kevytketjun amyloidoosi), aktiivinen POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen plasman proliferaatiohäiriö, ihomuutokset) tai aktiivinen plasmasoluleukemia seulonnan aikana.
20. Kliinisiä merkkejä MM:n aiheuttamasta aivokalvon tai keskushermoston vaikutuksesta tai tunnetaan siitä.
21. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai idiosynkraattinen reaktio lääkkeisiin, jotka ovat kemiallisesti sukua belantamabimafodotiinille tai jollekin tutkimushoidon komponentista.
22. Tutkimuslääkkeen käyttö 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
23. Plasmafereesi 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
24. Osallistujat, joilla on aktiivinen ohutsuolen ja/tai paksusuolen sairaus, jota ei saada riittävästi hallintaan asianmukaisella hoidolla (esim. hallitsematon ripulitauti).
25. Osallistujat, joilla on hallitsematon ihosairaus.
26. Osallistujat, joilla on mikä tahansa hypofosfatemiaa, hypokalemiaa tai hypomagnesemiaa aiheuttava sairaus, joka ei kestä elektrolyyttikorvausta.
27. Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin gammasekretaasi-inhibiittoria.
28. Osallistujat, jotka saavat samanaikaisesti voimakasta tai kohtalaista CYP3A4:n estäjää tai indusoijaa.
29. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen häiriö tai muut tilat (mukaan lukien laboratoriopoikkeavuudet), jotka voivat häiritä osallistujan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
30. Osallistuja ei saa olla saanut elävää tai heikennettyä rokotetta 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä belantamabimafodotiiniannosta.
31. Osallistujan ei tule käyttää piilolinssejä belantamabimafodotiinin saamisen aikana.
32. Lenalidomidin alkio-sikiöriskin vuoksi kaikkien osallistujien on noudatettava alueellaan sovellettavaa lenalidomidin raskauden ehkäisyohjelmaa.