Une étude visant à étudier l'innocuité et l'activité clinique de Belantamab Mafodotin en association avec le lénalidomide, la dexaméthasone et le nirogacestat chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué inéligible à la greffe

Critère d'intégration:

1. Le participant doit être âgé de plus de 18 ans

2. Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse (MO) ≥ 10 % ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie et d'un myélome multiple (MM) documenté répondant à au moins un des critères calciques, rénaux, anémiques, osseux (CRAB) ou biomarqueurs de malignité :

   Critères CRABE :

   je. Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL).

   ii. Insuffisance rénale : clairance de la créatinine (CrCI) < 40 ml/min ou créatinine sérique > 177 μmol/L (> 2 mg/dL).

   iii. Anémie : hémoglobine > 2 g/dL sous la limite inférieure de la normale ou hémoglobine < 10 g/dL.

   iv. Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur la radiographie du squelette, la tomodensitométrie (TDM) ou la tomographie par émission de positons (TEP-TDM).

   Biomarqueurs de malignité :

   1. Pourcentage de plasmocytes clonaux BM ≥ 60 %.
   2. Impliqué : rapport de chaîne légère libre sérique (sFLC) non impliqué ≥ 100.
   3. Plus d'une lésion focale sur les études d'imagerie par résonance magnétique (IRM).

3. Doit avoir au moins UN aspect de la maladie mesurable, défini comme l'un des éléments suivants :

   • Excrétion urinaire de protéine M ≥ 200 mg/24 h (≥ 0,2 g/24 h), ou
   • Concentration sérique de protéine M ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), ou
   • Dosage FLC sérique : impliquait un taux de FLC ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) et un rapport FLC sérique anormal (< 0,26 ou > 1,65).
4. Ne pas être candidat à une chimiothérapie à haute dose avec greffe autologue de cellules souches en raison de la présence d'affections comorbides importantes, telles qu'un dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire ou d'un autre organe majeur susceptible d'avoir un impact négatif sur la tolérabilité de la chimiothérapie à haute dose avec des cellules souches transplantation cellulaire. Les patients seront évalués avec l'indice de fragilité IMWG, un système de notation basé sur l'âge, les comorbidités et les conditions cognitives et physiques, qui est recommandé par les directives de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO). Les patients avec un score d'indice de fragilité de l'International Myeloma Working Group (IMWG) de 1 ou 2 seront considérés comme inéligibles à la greffe. La ou les raisons de l'inadmissibilité à la greffe seront recueillies dans les formulaires de rapport de cas (CRF).
5. Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) de 0-2.

6. Fonction adéquate du système organique telle que définie par les évaluations de laboratoire ci-dessous. Hématologique

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,25 X 10^9/L ; L'utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) au cours des 14 derniers jours n'est PAS autorisée.
   • Hémoglobine ≥8,0 g/dL ; les transfusions ne sont pas autorisées au cours des 14 jours précédant l'évaluation. L'utilisation d'érythropoïétine est autorisée.
   • Numération plaquettaire ≥ 50 x 10 ^ 9 / L si le BM est> 50% impliqué dans le myélome. Sinon, ≥75 x 10^9/L ; les transfusions ou les agents stimulants plaquettaires ne sont PAS autorisés dans les 14 jours précédant l'évaluation.

   Hépatique

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (la bilirubine isolée ≥ 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
   • ALT ≤ 2,5 x LSN. Rénal
   • Estimer le débit de filtration glomérulaire (DFGe) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 ; calculé à l'aide de la formule du régime modifié pour les maladies rénales (MDRD).
   • Urine ponctuelle (rapport albumine/créatinine) <500 mg/g (56 mg/mmol) OU
   • Bandelette urinaire : trace négative ; si ≥1+ éligible uniquement si confirmé <500 mg/g [56 mg/mmol] par le rapport albumine/créatinine (spot d'urine de la première miction).

7. Participants féminins : l'utilisation de contraceptifs doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les participants aux études cliniques :

   Une participante peut participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   • N'est-ce pas une femme en âge de procréer (WOCBP) définie comme suit :
   • ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis > 1 an
   • Les patientes en aménorrhée depuis < 2 ans sans antécédents d'hystérectomie et d'ovariectomie doivent avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage
   • Post-hystérectomie, ovariectomie post-bilatérale ou ligature post-tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle.

   OU ALORS

   • Est un WOCBP et utilise deux méthodes de contraception fiables (une méthode très efficace et une méthode [barrière] supplémentaire efficace), commençant 4 semaines avant le début du traitement par le lénalidomide, pendant le traitement, pendant les interruptions de dose et se poursuivant pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement par le lénalidomide. Les participants au WOCBP doivent utiliser une méthode de contraception fiable et hautement efficace pendant 4 mois après l'arrêt du belantamab mafodotin. Le WOCBP doit également accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction pendant le traitement, pendant les interruptions de dose et pendant 28 jours après la dernière dose de lénalidomide ou 4 mois après l'arrêt du traitement par mafodotine au belantamab, selon la période la plus longue.

   Un WOCBP doit avoir deux tests de grossesse négatifs avant le début du traitement. Le premier test doit être effectué dans les 10 à 14 jours et le second test dans les 24 heures précédant le début du traitement par le lénalidomide.

   La participante ne doit pas recevoir de lénalidomide tant que l'investigateur n'a pas vérifié que les résultats de ces tests de grossesse sont négatifs. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose du traitement à l'étude. L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente afin de réduire le risque d'inclusion d'une femme dont la grossesse n'a presque pas été détectée.

   WOCBP est une femme qui :

   • a atteint ses règles à un moment donné
   • n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou
   • n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée à la suite d'un traitement anticancéreux n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

8. Participants masculins : l'utilisation de contraceptifs doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les participants aux études cliniques :

   Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et jusqu'à 28 jours après la dernière dose de lénalidomide ou 6 mois après la dernière dose de mafodotine de belantamab, selon la plus longue des deux, pour permettre la clairance de tout sperme altéré.

   • S'abstenir de donner du sperme

   PLUS soit :

   • S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent, OU
   • Doit accepter d'utiliser la contraception/barrière comme détaillé ci-dessous :

   Accepter d'utiliser un préservatif masculin, même s'ils ont subi une vasectomie réussie, et la partenaire féminine d'utiliser une méthode contraceptive supplémentaire très efficace avec un taux d'échec <1 % par an, comme lors d'un rapport sexuel avec une femme en âge de procréer (y compris femelles gestantes).

9. Les participants doivent être en mesure de comprendre les procédures de l'étude et accepter de participer à l'étude en fournissant un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur pour MM ou Smoldering MM.

   • REMARQUE 1 : Une cure d'urgence de stéroïdes (définie comme ne dépassant pas 40 mg de dexaméthasone [ou équivalent] par jour pendant un maximum de 4 jours [c'est-à-dire un total de 160 mg]) est autorisée.
   • REMARQUE 2 : La radiothérapie palliative focale est autorisée avant l'inscription, à condition que : elle se soit produite au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ; le participant s'est remis de toxicités liées aux radiations ; et le participant n'a pas eu besoin d'administration de corticostéroïdes (pendant une période plus longue que celle spécifiée dans la NOTE 1 ci-dessus) pour les EI radio-induits.
2. Neuropathie périphérique ou douleur neuropathique de grade 2 ou supérieur, tel que défini par la version 5 des Critères communs de toxicité du National Cancer Institute pour les AE.

3. Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

   • REMARQUE 1 : les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure doivent être cliniquement stables pour être inclus dans l'étude.
   • NOTE 2 : la chirurgie majeure sera définie au jugement de l'investigateur en fonction de l'étendue et de la complexité de la procédure, de ses conséquences physiopathologiques et des résultats cliniques consécutifs.
4. Présence d'une affection rénale active (infection, nécessité de dialyse ou toute autre affection importante pouvant affecter la sécurité du participant). Les participants présentant une protéinurie isolée résultant du MM sont éligibles, à condition qu'ils remplissent les autres critères d'inclusion.
5. Tout trouble médical, psychiatrique préexistant grave et/ou instable ou toute autre condition (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourrait interférer avec la sécurité du participant, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.
6. Preuve d'hémorragie muqueuse ou interne active non contrôlée par un traitement local et non expliquée par une coagulopathie réversible.
7. Maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques, ou d'une autre maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).

8. Les participants ayant des tumeurs malignes antérieures ou concomitantes autres que le MM sont exclus. Les exceptions sont le carcinome cervical in situ traité chirurgicalement ou toute autre tumeur maligne considérée comme médicalement stable depuis au moins 2 ans. Le participant ne doit pas recevoir de traitement actif autre qu'un traitement hormonal pour cette maladie.

   • REMARQUE : Les participants atteints d'un cancer de la peau non mélanique traité curativement sont autorisés sans restriction de 2 ans.

9. Preuve de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

   • Preuve d'arythmies non traitées cliniquement significatives actuelles, y compris des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatives, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré (Mobitz de type II) ou du troisième degré.
   • Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage dans les 3 mois suivant le dépistage.
10. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
11. Hypertension non contrôlée.
12. Infection active nécessitant un traitement.

13. Infection connue au VIH, sauf si le participant peut répondre à tous les critères suivants :

    • Traitement antirétroviral (ART) établi depuis au moins 4 semaines et charge virale VIH <400 copies/mL.
    • Nombre de cellules T CD4+ (CD4+) ≥350 cellules/uL.

    • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois.

      • REMARQUE : il faut tenir compte du TARV et des antimicrobiens prophylactiques qui peuvent avoir une interaction médicamenteuse et/ou des toxicités qui se chevauchent avec le mafodotin belantamab ou d'autres produits combinés, le cas échéant

14. Séropositivité pour l'hépatite B (définie par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]).

    • REMARQUE 1 : Les participants dont l'infection est résolue (c'est-à-dire les participants qui sont positifs pour les anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [antiHBc] ou les anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B [antiHBs]) doivent être dépistés à l'aide de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus.
    • NOTE 2 : la présence d'antiHB indiquant une vaccination antérieure ne constituera pas un critère d'exclusion.

15. Résultat positif du test d'anticorps de l'hépatite C ou résultat positif du test d'ARN de l'hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois avant la première dose du traitement à l'étude, sauf si le participant peut répondre aux critères suivants :

    • Test ARN négatif
    • Un traitement antiviral réussi (généralement d'une durée de 8 semaines) est nécessaire, suivi d'un test d'ARN du virus de l'hépatite C négatif après une période de sevrage d'au moins 4 semaines.

16. Maladie épithéliale cornéenne actuelle, à l'exception de la kératopathie ponctuée légère.

    • REMARQUE : Les participants atteints de kératopathie ponctuée légère sont autorisés. La kératopathie ponctuée légère (degré 1) se caractérise par l'apparition de seulement quelques changements épithéliaux de type microkyste (MEC), tels qu'identifiés lors de l'examen à la lampe à fente, avec une faible densité (non confluente) et principalement (≥80%) situé à la périphérie de la cornée
17. Intolérance ou contre-indication à la prophylaxie antivirale.
18. Incapable de tolérer la prophylaxie antithrombotique.
19. Amylose AL (amylose à chaîne légère), syndrome POEMS actif (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, trouble de la prolifération plasmatique monoclonale, altérations cutanées) ou leucémie plasmocytaire active au moment du dépistage.
20. Présentant des signes cliniques ou ayant des antécédents connus d'atteinte méningée ou du système nerveux central par MM.
21. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou réaction idiosyncrasique à des médicaments chimiquement liés au belantamab mafodotin ou à l'un des composants du traitement à l'étude.
22. Utilisation d'un médicament expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) précédant la première dose du médicament à l'étude.
23. Plasmaphérèse dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
24. Participants atteints d'une maladie évolutive de l'intestin grêle et/ou du gros intestin insuffisamment contrôlée par le traitement approprié (par exemple, maladie diarrhéique non contrôlée).
25. Participants atteints d'une maladie de peau non maîtrisée.
26. Participants atteints de toute affection provoquant une hypophosphatémie, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie réfractaire au remplacement des électrolytes.
27. Participants ayant déjà reçu un inhibiteur de la gamma sécrétase.
28. Participants avec administration concomitante d'un inhibiteur ou inducteur puissant ou modéré du CYP3A4.
29. Tout trouble médical, psychiatrique préexistant grave et/ou instable ou d'autres conditions (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourraient interférer avec la sécurité du participant, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude.
30. Le participant ne doit pas avoir reçu de vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de belantamab mafodotin.
31. Le participant ne doit pas utiliser de lentilles de contact pendant qu'il reçoit du mafodotin au belantamab.
32. En raison du risque embryo-fœtal du lénalidomide, tous les participants doivent adhérer au programme de prévention des grossesses au lénalidomide appliqué dans leur région.