Uno studio per valutare la sicurezza e l'attività clinica di Belantamab Mafodotin in combinazione con lenalidomide, desametasone e nirogacestat in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idoneo al trapianto

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante deve avere più di 18 anni

2. Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo (BM) ≥10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia e mieloma multiplo (MM) documentato che soddisfa almeno uno dei criteri calcio, renale, anemia, osso (CRAB) o biomarcatori di criteri di malignità:

   Criteri del GRANCHIO:

   io. Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma (ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Insufficienza renale: clearance della creatinina (CrCI) <40 ml/min o creatinina sierica >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   iii. Anemia: emoglobina >2 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma o emoglobina <10 g/dL.

   iv. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET-CT).

   Biomarcatori di malignità:

   1. Percentuale clonale di plasmacellule BM ≥60%.
   2. Coinvolto: rapporto di catene leggere libere (sFLC) sieriche non coinvolte ≥100.
   3. Più di 1 lesione focale negli studi di risonanza magnetica (MRI).

3. Deve avere almeno UN aspetto di malattia misurabile, definito come uno dei seguenti:

   • Escrezione della proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore (≥0,2 g/24 ore), o
   • Concentrazione sierica della proteina M ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), o
   • Analisi FLC sierica: livello FLC coinvolto ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) e rapporto FLC sierico anomalo (<0,26 o >1,65).
4. Non candidato alla chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali a causa della presenza di significative condizioni di comorbidità, come disfunzioni cardiache, polmonari o di altri organi principali che possono avere un impatto negativo sulla tollerabilità della chemioterapia ad alte dosi con cellule staminali trapianto di cellule. I pazienti saranno valutati con l'indice di fragilità IMWG, un sistema di punteggio basato su età, comorbidità e condizioni cognitive e fisiche, raccomandato dalle linee guida della European Society for Medical Oncology (ESMO). I pazienti con punteggio dell'indice di fragilità 1 o 2 dell'International Myeloma Working Group (IMWG) saranno considerati non idonei al trapianto. Il/i motivo/i di non ammissibilità al trapianto saranno raccolti nei moduli di segnalazione dei casi (CRF).
5. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0-2.

6. Adeguata funzione del sistema degli organi come definita dalle valutazioni di laboratorio di seguito. Ematologico

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,25 X 10^9/L; NON è consentito l'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) negli ultimi 14 giorni.
   • Emoglobina ≥8,0 g/dL; non sono consentite trasfusioni negli ultimi 14 giorni precedenti la valutazione. È consentito l'uso di eritropoietina.
   • Conta piastrinica ≥50 x 10^9/L se il midollo osseo è >50% coinvolto nel mieloma. Altrimenti, ≥75 x 10^9/L; NON sono consentite trasfusioni o agenti stimolanti le piastrine negli ultimi 14 giorni prima della valutazione.

   Epatico

   • Bilirubina totale ≤1,5xULN (la bilirubina isolata ≥1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
   • ALT≤ 2,5xULN. Renale
   • Stimare la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 mq; calcolato utilizzando la formula della dieta modificata nelle malattie renali (MDRD).
   • Urina spot (rapporto albumina/creatinina) <500 mg/g (56 mg/mmol) OPPURE
   • Urine Dipstick: Traccia negativa; se ≥1+ idoneo solo se confermato <500 mg/g [56 mg/mmol] per rapporto albumina/creatinina (urina spot dal primo svuotamento).

7. Partecipanti di sesso femminile: l'uso di contraccettivi deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici:

   Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   • Non è una donna in età fertile (WOCBP) definita come segue:
   • ≥ 45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per > 1 anno
   • Le pazienti che sono state amenorreiche per <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione di screening
   • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.

   O

   • È un WOCBP e utilizza due metodi di controllo delle nascite affidabili (un metodo altamente efficace e un altro efficace metodo [barriera]), a partire da 4 settimane prima di iniziare il trattamento con lenalidomide, durante la terapia, durante le interruzioni della dose e continuando per 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento con lenalidomide. I partecipanti al WOCBP devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite affidabile che sia altamente efficace per 4 mesi dopo l'interruzione di belantamab mafodotin. Il WOCBP deve inoltre accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) a scopo riproduttivo durante il trattamento, durante le interruzioni della dose e per 28 giorni dopo l'ultima dose di lenalidomide o 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con belantamab mafodotin, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

   Un WOCBP deve avere due test di gravidanza negativi prima dell'inizio della terapia. Il primo test deve essere eseguito entro 10-14 giorni e il secondo test entro 24 ore prima dell'inizio della terapia con lenalidomide.

   Il partecipante non deve ricevere lenalidomide fino a quando lo sperimentatore non ha verificato che i risultati di questi test di gravidanza sono negativi. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del trattamento in studio. L'investigatore è responsabile di una revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza quasi non rilevata.

   WOCBP è una donna che:

   • ha raggiunto il menarca ad un certo punto
   • non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale o
   • non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

8. Partecipanti di sesso maschile: l'uso di contraccettivi deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici:

   I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di lenalidomide o 6 mesi dopo l'ultima dose di belantamab mafodotin, a seconda di quale sia il periodo più lungo, per consentire l'eliminazione di eventuali spermatozoi alterati.

   • Astenersi dal donare lo sperma

   INOLTRE:

   • Essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti, OPPURE
   • Deve accettare di utilizzare la contraccezione/barriera come descritto di seguito:

   Accettare di utilizzare un preservativo maschile, anche se hanno subito una vasectomia riuscita, e la partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace con un tasso di fallimento <1% all'anno come quando ha rapporti sessuali con una donna in età fertile (incluso femmine gravide).

9. I partecipanti devono essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia sistemica per MM o MM fumante.

   • NOTA 1: è consentito un ciclo di emergenza di steroidi (definito come non superiore a 40 mg di desametasone [o equivalente] al giorno per un massimo di 4 giorni [ovvero, un totale di 160 mg]).
   • NOTA 2: Le radiazioni palliative focali sono consentite prima dell'arruolamento, a condizione che: avvenga almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; il partecipante si è ripreso dalle tossicità correlate alle radiazioni; e il partecipante non ha richiesto la somministrazione di corticosteroidi (per un periodo più lungo di quello specificato nella NOTA 1 sopra) per eventi avversi indotti da radiazioni.
2. Neuropatia periferica o dolore neuropatico di grado 2 o superiore, come definito dai criteri comuni di tossicità per gli eventi avversi versione 5 del National Cancer Institute.

3. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

   • NOTA 1: i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore devono essere clinicamente stabili per essere arruolati nello studio.
   • NOTA 2: l'intervento chirurgico maggiore deve essere definito a giudizio dello sperimentatore in base all'estensione e alla complessità della procedura, alle sue conseguenze fisiopatologiche e agli esiti clinici consecutivi.
4. Presenza di condizione renale attiva (infezione, necessità di dialisi o qualsiasi altra condizione significativa che potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante). I partecipanti con proteinuria isolata derivante da MM sono ammissibili, a condizione che soddisfino gli altri criteri di inclusione.
5. Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o il rispetto delle procedure dello studio.
6. Evidenza di emorragia mucosa o interna attiva non controllata dalla terapia locale e non spiegata da coagulopatia reversibile.
7. Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).

8. Sono esclusi i partecipanti con tumori maligni precedenti o concomitanti diversi da MM. Le eccezioni sono il carcinoma cervicale in situ trattato chirurgicamente o qualsiasi altro tumore maligno considerato clinicamente stabile da almeno 2 anni. Il partecipante non deve ricevere una terapia attiva diversa dalla terapia ormonale per questa malattia.

   • NOTA: i partecipanti con cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo sono ammessi senza una restrizione di 2 anni.

9. Evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

   • Evidenza di attuali aritmie non trattate clinicamente significative, comprese anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative, blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado (Mobitz tipo II) o di terzo grado.
   • Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o stent o bypass entro 3 mesi dallo screening.
10. Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association.
11. Ipertensione incontrollata.
12. Infezione attiva che richiede trattamento.

13. Infezione da HIV nota, a meno che il partecipante non soddisfi tutti i seguenti criteri:

    • Terapia antiretrovirale (ART) stabilita per almeno 4 settimane e carica virale HIV <400 copie/mL.
    • Conta delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥350 cellule/uL.

    • Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi.

      • NOTA: è necessario prendere in considerazione l'ART e gli antimicrobici profilattici che possono avere un'interazione farmaco:farmaco e/o tossicità sovrapposte con belantamab mafodotin o altri prodotti combinati, se del caso

14. Sieropositività per l'epatite B (definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]).

    • NOTA 1: i partecipanti con infezione risolta (ovvero i partecipanti che sono positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [antiHBc] o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [antiHBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la reazione a catena della polimerasi in tempo reale (PCR). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.
    • NOTA 2: la presenza di antiHBs indicativa di precedente vaccinazione non costituirà criterio di esclusione.

15. Risultato positivo del test degli anticorpi dell'epatite C o risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio a meno che il partecipante non soddisfi i seguenti criteri:

    • Test dell'RNA negativo
    • È necessario un trattamento antivirale efficace (di solito della durata di 8 settimane), seguito da un test dell'RNA del virus dell'epatite C negativo dopo un periodo di sospensione di almeno 4 settimane.

16. Malattia epiteliale corneale in corso, ad eccezione della lieve cheratopatia puntata.

    • NOTA: sono ammessi i partecipanti con cheratopatia puntata lieve. La cheratopatia punteggiata lieve (grado 1) è caratterizzata dalla comparsa di poche o nessuna alterazione epiteliale simile a microcisti (MEC), come identificato nell'esame con lampada a fessura, con una bassa densità (non confluente) e prevalentemente (≥80%) situato nella periferia della cornea
17. Intolleranze o controindicazioni alla profilassi antivirale.
18. Incapace di tollerare la profilassi antitrombotica.
19. Amiloidosi AL (amiloidosi da catene leggere), sindrome POEMS attiva (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, disturbo proliferativo del plasma monoclonale, alterazioni cutanee) o leucemia plasmacellulare attiva al momento dello screening.
20. Mostrare segni clinici o con anamnesi nota di coinvolgimento meningeo o del sistema nervoso centrale da MM.
21. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o reazione idiosincratica a farmaci chimicamente correlati a belantamab mafodotin o a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
22. Uso di un farmaco sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
23. Plasmaferesi entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
24. - Partecipanti con malattia attiva dell'intestino tenue e/o crasso che non è adeguatamente controllata con il trattamento appropriato (ad esempio, malattia diarroica incontrollata).
25. Partecipanti con malattia della pelle incontrollata.
26. - Partecipanti con qualsiasi condizione che causi ipofosfatemia, ipokaliemia o ipomagnesemia refrattaria alla sostituzione degli elettroliti.
27. - Partecipanti con precedente somministrazione di un inibitore della gamma secretasi.
28. - Partecipanti con somministrazione concomitante di un inibitore o induttore del CYP3A4 forte o moderato.
29. Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
30. Il partecipante non deve aver ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni precedenti alla prima dose di belantamab mafodotin.
31. Il partecipante non deve usare le lenti a contatto durante il trattamento con belantamab mafodotin.
32. A causa del rischio embrio-fetale della lenalidomide, tutte le partecipanti devono aderire al programma di prevenzione della gravidanza con lenalidomide applicato nella loro regione.