Badanie oceniające bezpieczeństwo i aktywność kliniczną belantamabu mafodotyny w skojarzeniu z lenalidomidem, deksametazonem i nirogacestatem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepu

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat

2. Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym (BM) ≥10% lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją i udokumentowany szpiczak mnogi (MM) spełniający co najmniej jedno z kryteriów wapniowych, nerkowych, niedokrwistości kostnej (CRAB) lub biomarkerów kryteriów złośliwości:

   Kryteria CRAB:

   I. Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy (GGN) lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).

   II. Niewydolność nerek: klirens kreatyniny (CrCI) <40 ml/min lub kreatynina w surowicy >177 μmol/l (>2 mg/dl).

   iii. Niedokrwistość: hemoglobina >2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub hemoglobina <10 g/dl.

   iv. Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, tomografii komputerowej (CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET-CT).

   Biomarkery złośliwości:

   1. Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych BM ≥60%.
   2. Zaangażowane: niezaangażowany stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (sFLC) ≥100.
   3. Więcej niż 1 zmiana ogniskowa w badaniach rezonansu magnetycznego (MRI).

3. Musi mieć co najmniej JEDEN aspekt mierzalnej choroby, zdefiniowany jako jeden z następujących:

   • Wydalanie białka M z moczem ≥200 mg/24 h (≥0,2 g/24 h) lub
   • Stężenie białka M w surowicy ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l) lub
   • Test FLC w surowicy: obejmował poziom FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) i nieprawidłowy współczynnik FLC w surowicy (<0,26 lub >1,65).
4. Nie jest kandydatem do chemioterapii w dużych dawkach z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych ze względu na obecność istotnych chorób współistniejących, takich jak dysfunkcja serca, płuc lub innych głównych narządów, które mogą mieć negatywny wpływ na tolerancję chemioterapii w wysokich dawkach z komórkami macierzystymi przeszczep komórek. Pacjenci będą oceniani za pomocą wskaźnika kruchości IMWG, systemu punktacji opartego na wieku, chorobach współistniejących oraz stanie poznawczym i fizycznym, który jest zalecany przez wytyczne Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO). Pacjenci z wynikiem 1 lub 2 według wskaźnika słabości International Myeloma Working Group (IMWG) zostaną uznani za niekwalifikujących się do przeszczepu. Powody niekwalifikujące się do przeszczepu zostaną zebrane w formularzach opisów przypadków (CRF).
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-2.

6. Odpowiednie działanie układu narządów, zgodnie z poniższymi ocenami laboratoryjnymi. Hematologiczny

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,25 X 10^9/l; NIE jest dozwolone stosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu ostatnich 14 dni.
   • Hemoglobina ≥8,0 g/dl; transfuzje nie są dozwolone w ciągu ostatnich 14 dni przed oceną. Dozwolone jest stosowanie erytropoetyny.
   • Liczba płytek krwi ≥50 x 10^9/l, jeśli BM jest >50% zaangażowany w szpiczaka. W przeciwnym razie ≥75 x 10^9/L; transfuzje lub środki stymulujące płytki krwi NIE są dozwolone w ciągu ostatnich 14 dni przed oceną.

   Wątrobiany

   • Bilirubina całkowita ≤1,5xGGN (bilirubina izolowana ≥1,5xGGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).
   • AlAT ≤ 2,5xGGN. Nerkowy
   • Oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2; obliczono za pomocą wzoru zmodyfikowanej diety w chorobach nerek (MDRD).
   • Mocz punktowy (stosunek albumina/kreatynina) <500 mg/g (56 mg/mmol) LUB
   • Wskaźnik poziomu moczu: ślad ujemny; jeśli ≥1+ kwalifikuje się tylko wtedy, gdy zostanie potwierdzone <500 mg/g [56 mg/mmol] na podstawie stosunku albumina/kreatynina (mocz punktowy z pierwszej mikcji).

7. Uczestniczki: stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych:

   Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   • Czy kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) nie jest zdefiniowana w następujący sposób:
   • ≥ 45 lat i nie miesiączkuje od > 1 roku
   • U pacjentek, które nie miesiączkowały przez < 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników w wywiadzie, w badaniu przesiewowym wartość hormonu folikulotropowego powinna mieścić się w zakresie pomenopauzalnym
   • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.

   LUB

   • jest WOCBP i stosuje dwie metody niezawodnej antykoncepcji (jedna wysoce skuteczna i jedna dodatkowa skuteczna [barierowa]), rozpoczynając 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, w trakcie terapii, podczas przerw w podawaniu i kontynuując przez 4 tygodnie po odstawieniu leczenia lenalidomidem. Uczestnicy WOCBP muszą stosować jedną skuteczną metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna przez 4 miesiące po odstawieniu belantamabu mafodotin. WOCBP musi również wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu w trakcie leczenia, podczas przerw w podawaniu leku oraz przez 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu lub 4 miesiące po zakończeniu leczenia belantamabem mafodotin, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

   WOCBP musi mieć dwa negatywne testy ciążowe przed rozpoczęciem terapii. Pierwszy test należy wykonać w ciągu 10-14 dni, a drugi w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem.

   Uczestnik nie powinien otrzymywać lenalidomidu, dopóki badacz nie potwierdzi, że wyniki tych testów ciążowych są negatywne. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki badanego leku. Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii miesiączki i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z prawie niewykrytą ciążą.

   WOCBP to kobieta, która:

   • w pewnym momencie wystąpiła pierwsza miesiączka
   • nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników lub
   • nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

8. Uczestnicy płci męskiej: stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych:

   Uczestnicy płci męskiej są uprawnieni do udziału, jeśli wyrażą zgodę na następujące warunki w okresie interwencji i do 28 dni po ostatniej dawce lenalidomidu lub 6 miesięcy po ostatniej dawce belantamabu mafodotin, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, w celu umożliwienia usunięcia wszelkich zmienionych plemników.

   • Powstrzymaj się od oddawania nasienia

   PLUS albo:

   • Być abstynentem od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgodzić się na pozostanie abstynentem, LUB
   • Musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery, jak wyszczególniono poniżej:

   Zgodzić się na stosowanie męskiej prezerwatywy, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię, a partnerki na stosowanie dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi <1% rocznie, jak w przypadku stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym (w tym kobiety w ciąży).

9. Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe MM lub tlącego się MM.

   • UWAGA 1: Dozwolona jest doraźna kuracja sterydami (zdefiniowana jako nie większa niż 40 mg deksametazonu [lub jego odpowiednika] dziennie przez maksymalnie 4 dni [tj. łącznie 160 mg]).
   • UWAGA 2: Ogniskowa radioterapia paliatywna jest dozwolona przed włączeniem, pod warunkiem, że: nastąpiło co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku; uczestnik wyzdrowiał z toksyczności związanej z promieniowaniem; a uczestnik nie wymagał podawania kortykosteroidów (przez okres dłuższy niż określony w UWAGA 1 powyżej) w przypadku zdarzeń niepożądanych wywołanych promieniowaniem.
2. Neuropatia obwodowa lub ból neuropatyczny stopnia 2. lub wyższego, zgodnie z definicją National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for AEs wersja 5.

3. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   • UWAGA 1: pacjenci, którzy przeszli poważną operację, muszą być stabilni klinicznie, aby zostali włączeni do badania.
   • UWAGA 2: poważna operacja zostanie zdefiniowana na podstawie oceny Badacza zgodnie z zakresem i złożonością procedury, jej następstwami patofizjologicznymi i wynikami klinicznymi.
4. Obecność czynnej choroby nerek (infekcja, konieczność dializy lub inny istotny stan, który może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika). Uczestnicy z izolowanym białkomoczem wynikającym z MM kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają pozostałe kryteria włączenia.
5. Jakiekolwiek poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne stany (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
6. Dowody na aktywne krwawienie błony śluzowej lub krwawienie wewnętrzne niekontrolowane miejscową terapią i niewyjaśnione odwracalną koagulopatią.
7. Obecna czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych lub innej stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny badacza).

8. Uczestnicy z wcześniejszymi lub współistniejącymi nowotworami złośliwymi innymi niż MM są wykluczeni. Wyjątkiem jest leczony chirurgicznie rak szyjki macicy in situ lub inny nowotwór, który został uznany za stabilny medycznie przez co najmniej 2 lata. Uczestnik nie może otrzymywać aktywnej terapii innej niż hormonoterapia tej choroby.

   • UWAGA: Uczestnicy z leczonym leczonym rakiem skóry innym niż czerniak są dopuszczani bez 2-letniego ograniczenia.

9. Dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Dowody na obecne klinicznie istotne nieleczone zaburzenia rytmu, w tym istotne klinicznie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (Mobitz typu II) lub bloku przedsionkowo-komorowego (AV) trzeciego stopnia.
   • Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
10. Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.
11. Niekontrolowane nadciśnienie.
12. Aktywna infekcja wymagająca leczenia.

13. Znane zakażenie wirusem HIV, chyba że uczestnik spełnia wszystkie poniższe kryteria:

    • Ustalona terapia antyretrowirusowa (ART) przez co najmniej 4 tygodnie i miano wirusa HIV <400 kopii/ml.
    • Liczba limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥350 komórek/ul.

    • Brak historii zakażeń oportunistycznych definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

      • UWAGA: należy wziąć pod uwagę ART i profilaktyczne środki przeciwdrobnoustrojowe, które mogą wchodzić w interakcje lek:lek i/lub nakładać się toksyczności z belantamabem mafodotin lub innymi złożonymi produktami, jeśli dotyczy

14. Seropozytywność w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]).

    • UWAGA 1: Uczestnicy, u których infekcja ustąpiła (tj. uczestnicy, u których wykryto przeciwciała przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBc] lub przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBs]) muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.
    • UWAGA 2: obecność antyHBs wskazująca na wcześniejsze szczepienie nie będzie stanowić kryterium wykluczenia.

15. Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub pozytywny wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, chyba że uczestnik spełnia następujące kryteria:

    • Test RNA negatywny
    • Wymagane jest skuteczne leczenie przeciwwirusowe (zwykle trwające 8 tygodni), a następnie ujemny wynik testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C po okresie wypłukiwania trwającym co najmniej 4 tygodnie.

16. Obecna choroba nabłonka rogówki, z wyjątkiem łagodnej punktowej keratopatii.

    • UWAGA: Uczestnicy z łagodną punktową keratopatią są dopuszczeni. Łagodna (stopień 1) punkcikowata keratopatia charakteryzuje się pojawieniem się zaledwie kilku, jeśli w ogóle, zmian nabłonkowych przypominających mikrocysty (MEC), zidentyfikowanych w badaniu w lampie szczelinowej, o małej gęstości (niezlewających się) i przeważnie (≥80%) zlokalizowane na obrzeżach rogówki
17. Nietolerancja lub przeciwwskazania do profilaktyki przeciwwirusowej.
18. Nie toleruje profilaktyki przeciwzakrzepowej.
19. Amyloidoza AL (amyloidoza łańcuchów lekkich), aktywny zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, monoklonalne zaburzenie proliferacji osocza, zmiany skórne) lub aktywna białaczka plazmocytowa w czasie skriningu.
20. Wykazujące objawy kliniczne lub ze znaną historią zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych lub ośrodkowego układu nerwowego przez MM.
21. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub reakcja idiosynkratyczna na leki chemicznie podobne do belantamabu mafodotin lub któregokolwiek ze składników badanego leku.
22. Stosowanie badanego leku w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku.
23. Plazmafereza w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
24. Uczestnicy z czynną chorobą jelita cienkiego i/lub grubego, która nie jest odpowiednio kontrolowana za pomocą odpowiedniego leczenia (np. niekontrolowana biegunka).
25. Uczestnicy z niekontrolowaną chorobą skóry.
26. Uczestnicy z jakimkolwiek stanem powodującym hipofosfatemię, hipokaliemię lub hipomagnezemię, który jest oporny na uzupełnienie elektrolitów.
27. Uczestnicy z wcześniejszym podaniem inhibitora sekretazy gamma.
28. Uczestnicy z jednoczesnym podawaniem silnego lub umiarkowanego inhibitora lub induktora CYP3A4.
29. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne stany (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
30. Uczestnik nie mógł otrzymać żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki belantamabu mafodotin.
31. Uczestnik nie powinien używać soczewek kontaktowych podczas przyjmowania belantamabu mafodotin.
32. Ze względu na ryzyko zarodka i płodu związane z lenalidomidem wszyscy uczestnicy muszą przestrzegać programu zapobiegania ciąży lenalidomidem obowiązującego w ich regionie.