Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit und klinischen Aktivität von Belantamab Mafodotin in Kombination mit Lenalidomid, Dexamethason und Nirogacestat bei Patienten mit nicht transplantationsfähigem neu diagnostiziertem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss >18 Jahre alt sein

2. Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark (BM) ≥ 10 % oder Vorhandensein eines durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms und dokumentierten multiplen Myeloms (MM), die mindestens eines der Kriterien für Kalzium, Nieren, Anämie, Knochen (CRAB) oder Biomarker für Malignität erfüllen:

   CRAB-Kriterien:

   ich. Hyperkalzämie: Serumkalzium > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl).

   ii. Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance (CrCI) < 40 ml/min oder Serum-Kreatinin > 177 μmol/l (> 2 mg/dl).

   iii. Anämie: Hämoglobin >2 g/dl unter der unteren Normgrenze oder Hämoglobin <10 g/dl.

   iv. Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, Computertomographie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET-CT).

   Biomarker für Malignität:

   1. Klonaler BM-Plasmazellenanteil ≥60 %.
   2. Beteiligt: ​​unbeteiligtes Verhältnis freier Leichtketten (sFLC) im Serum ≥100.
   3. Mehr als 1 fokale Läsion in Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen.

3. Muss mindestens EINEN Aspekt einer messbaren Krankheit haben, definiert als einer der folgenden:

   • M-Protein-Ausscheidung im Urin ≥ 200 mg/24 Std. (≥ 0,2 g/24 Std.) oder
   • Serum-M-Protein-Konzentration ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l) oder
   • Serum-FLC-Test: Beteiligter FLC-Wert ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) und abnormales Serum-FLC-Verhältnis (<0,26 oder >1,65).
4. Kein Kandidat für eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation aufgrund des Vorhandenseins signifikanter komorbider Erkrankungen, wie z Zelltransplantation. Die Patienten werden mit dem IMWG-Frailty-Index bewertet, einem Bewertungssystem, das auf Alter, Komorbiditäten sowie kognitiven und körperlichen Bedingungen basiert und von den Richtlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) empfohlen wird. Patienten mit einem Frailty-Index-Score von 1 oder 2 der International Myeloma Working Group (IMWG) gelten als ungeeignet für eine Transplantation. Der Grund bzw. die Gründe für die Nichteignung einer Transplantation werden in den Fallberichtsformularen (CRFs) erfasst.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0-2.

6. Angemessene Funktion des Organsystems, wie durch die nachstehenden Laboruntersuchungen definiert. Hämatologisch

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,25 x 10^9/l; Die Anwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) in den letzten 14 Tagen ist NICHT erlaubt.
   • Hämoglobin ≥8,0 g/dl; Transfusionen sind in den letzten 14 Tagen vor der Untersuchung nicht erlaubt. Die Verwendung von Erythropoietin ist erlaubt.
   • Thrombozytenzahl ≥50 x 10^9/L, wenn der KM zu >50% am Myelom beteiligt ist. Ansonsten ≥75 x 10^9/l; Transfusionen oder Blutplättchen-stimulierende Mittel sind in den letzten 14 Tagen vor der Untersuchung NICHT erlaubt.

   Leber

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin ≥ 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %).
   • ALT ≤ 2,5 x ULN. Nieren
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2; berechnet unter Verwendung der Modified Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel.
   • Spot-Urin (Albumin/Kreatinin-Verhältnis) <500 mg/g (56 mg/mmol) ODER
   • Urinmessstab: Negative Spur; wenn ≥1+ nur zulässig, wenn bestätigt <500 mg/g [56 mg/mmol] nach Albumin/Kreatinin-Verhältnis (Punkturin vom ersten Wasserlassen).

7. Weibliche Teilnehmer: Die Anwendung von Verhütungsmitteln sollte mit den lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, übereinstimmen:

   Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   • Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie folgt definiert:
   • ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
   • Patientinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Evaluierung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen
   • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.

   ODER

   • ein WOCBP ist und zwei Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung anwendet (eine Methode, die hochwirksam ist, und eine zusätzliche wirksame [Barriere-]Methode), beginnend 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid, während der Therapie, während der Einnahmeunterbrechungen und Fortführung für 4 Wochen nach dem Absetzen einer Lenalidomid-Behandlung. WOCBP-Teilnehmerinnen müssen für 4 Monate nach Absetzen von Belantamab-Mafodotin eine Methode zur zuverlässigen Empfängnisverhütung anwenden, die hochwirksam ist. Das WOCBP muss außerdem zustimmen, während der Behandlung, während Behandlungsunterbrechungen und für 28 Tage nach der letzten Lenalidomid-Dosis oder 4 Monate nach Beendigung der Belantamab-Mafodotin-Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden.

   Ein WOCBP muss vor Therapiebeginn zwei negative Schwangerschaftstests haben. Der erste Test sollte innerhalb von 10-14 Tagen und der zweite Test innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Lenalidomid-Therapie durchgeführt werden.

   Die Teilnehmerin sollte kein Lenalidomid erhalten, bis der Prüfarzt bestätigt hat, dass die Ergebnisse dieser Schwangerschaftstests negativ sind. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis des Studienmedikaments bewerten. Der Prüfer ist verantwortlich für eine Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer fast unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

   WOCBP ist eine Frau, die:

   • irgendwann die Menarche erreicht hat
   • sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder
   • seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt eine gebärfähige Möglichkeit nicht aus) (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

8. Männliche Teilnehmer: Die Anwendung von Verhütungsmitteln sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen:

   Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und bis 28 Tage nach der letzten Dosis von Lenalidomid oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Belantamab-Mafodotin, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, dem Folgenden zustimmen, um die Beseitigung von veränderten Spermien zu ermöglichen.

   • Verzichten Sie auf Samenspenden

   PLUS entweder:

   • Von heterosexuellem Verkehr als bevorzugter und üblicher Lebensweise abstinent sein (langfristig und dauerhaft abstinent) und zustimmen, abstinent zu bleiben, ODER
   • Muss der Verwendung von Verhütungsmitteln/Barrieren wie unten beschrieben zustimmen:

   Vereinbaren Sie die Verwendung eines Kondoms für den Mann, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und der Partnerin die Verwendung einer zusätzlichen hochwirksamen Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1% pro Jahr wie beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter (einschließlich schwangere Frauen).

9. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und der Teilnahme an der Studie zuzustimmen, indem sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Therapie für MM oder schwelendes MM.

   • ANMERKUNG 1: Eine Notfallbehandlung mit Steroiden (definiert als nicht mehr als 40 mg Dexamethason [oder Äquivalent] pro Tag für maximal 4 Tage [d. h. insgesamt 160 mg]) ist zulässig.
   • ANMERKUNG 2: Eine fokale palliative Bestrahlung ist vor der Einschreibung erlaubt, vorausgesetzt: sie erfolgte mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; der Teilnehmer hat sich von strahlenbedingten Toxizitäten erholt; und der Teilnehmer benötigte keine Kortikosteroid-Verabreichung (über einen längeren Zeitraum als in ANMERKUNG 1 oben angegeben) für strahleninduzierte UEs.
2. Periphere Neuropathie oder neuropathischer Schmerz Grad 2 oder höher, wie in den Common Toxicity Criteria for AE Version 5 des National Cancer Institute definiert.

3. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

   • ANMERKUNG 1: Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, müssen klinisch stabil sein, um in die Studie aufgenommen zu werden.
   • ANMERKUNG 2: Ein größerer chirurgischer Eingriff muss auf der Grundlage des Ermessens des Prüfarztes entsprechend dem Umfang und der Komplexität des Eingriffs, seinen pathophysiologischen Folgen und den nachfolgenden klinischen Ergebnissen definiert werden.
4. Vorhandensein einer aktiven Nierenerkrankung (Infektion, Notwendigkeit einer Dialyse oder einer anderen signifikanten Erkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte). Teilnehmer mit isolierter Proteinurie infolge von MM sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die anderen Einschlusskriterien erfüllen.
5. Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische Störung oder andere Zustände (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
6. Anzeichen einer aktiven Schleimhaut- oder inneren Blutung, die durch eine lokale Therapie nicht kontrolliert und nicht durch eine reversible Koagulopathie erklärt werden kann.
7. Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (außer Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine ​​oder anderweitig stabile chronische Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).

8. Teilnehmer mit anderen früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankungen als MM sind ausgeschlossen. Ausnahmen sind chirurgisch behandelte Zervixkarzinome in situ oder andere bösartige Erkrankungen, die seit mindestens 2 Jahren als medizinisch stabil gelten. Der Teilnehmer darf keine andere aktive Therapie als eine Hormontherapie für diese Krankheit erhalten.

   • HINWEIS: Teilnehmer mit kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs sind ohne 2-Jahres-Beschränkung zugelassen.

9. Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

   • Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unbehandelte Arrhythmien, einschließlich klinisch signifikanter Anomalien des Elektrokardiogramms (EKG), atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades (Mobitz Typ II) oder dritten Grades.
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent- oder Bypass-Operation innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
10. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association.
11. Unkontrollierter Bluthochdruck.
12. Aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert.

13. Bekannte HIV-Infektion, es sei denn, der Teilnehmer kann alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Etablierte antiretrovirale Therapie (ART) für mindestens 4 Wochen und HIV-Viruslast <400 Kopien/ml.
    • CD4+ T-Zellzahl (CD4+) ≥350 Zellen/µl.

    • Keine Vorgeschichte von AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen innerhalb der letzten 12 Monate.

      • HINWEIS: Es müssen ART und prophylaktische antimikrobielle Mittel in Betracht gezogen werden, die eine Arzneimittelwechselwirkung und/oder sich überschneidende Toxizitäten mit Belantamab-Mafodotin oder anderen Kombinationsprodukten haben können, sofern relevant

14. Seropositivität für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]).

    • HINWEIS 1: Teilnehmer mit abgeklungener Infektion (d. h. Teilnehmer, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [antiHBc] oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [antiHBs] sind) müssen mit Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gescreent werden. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
    • ANMERKUNG 2: Das Vorhandensein von Anti-HBs, das auf eine frühere Impfung hinweist, stellt kein Ausschlusskriterium dar.

15. Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis oder positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, es sei denn, der Teilnehmer kann die folgenden Kriterien erfüllen:

    • RNA-Test negativ
    • Eine erfolgreiche antivirale Behandlung (normalerweise 8 Wochen Dauer) ist erforderlich, gefolgt von einem negativen Hepatitis-C-Virus-RNA-Test nach einer Auswaschphase von mindestens 4 Wochen.

16. Aktuelle Hornhautepithelerkrankung mit Ausnahme einer leichten punktförmigen Keratopathie.

    • HINWEIS: Teilnehmer mit leichter punktueller Keratopathie sind zugelassen. Leichte (Grad 1) punktuelle Keratopathie ist gekennzeichnet durch das Auftreten von nur wenigen, wenn überhaupt, mikrozystenartigen Epithelveränderungen (MECs), wie sie bei der Spaltlampenuntersuchung identifiziert wurden, mit geringer Dichte (nicht konfluent) und überwiegend (≥80 %) in der Peripherie der Hornhaut
17. Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für eine antivirale Prophylaxe.
18. Antithrombotische Prophylaxe nicht vertragen.
19. AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose), aktives POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Plasmaproliferationsstörung, Hautveränderungen) oder aktive Plasmazell-Leukämie zum Zeitpunkt des Screenings.
20. Aufweisen klinischer Anzeichen oder mit bekannter Vorgeschichte einer Beteiligung der Meningen oder des Zentralnervensystems durch MM.
21. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder idiosynkratische Reaktion auf Arzneimittel, die chemisch mit Belantamab Mafodotin oder einem der Bestandteile der Studienbehandlung verwandt sind.
22. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
23. Plasmapherese innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
24. Teilnehmer mit aktiver Dünn- und/oder Dickdarmerkrankung, die mit der entsprechenden Behandlung nicht ausreichend kontrolliert wird (z. B. unkontrollierte Durchfallerkrankung).
25. Teilnehmer mit unkontrollierter Hauterkrankung.
26. Teilnehmer mit einer Erkrankung, die Hypophosphatämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursacht, die auf einen Elektrolytersatz nicht anspricht.
27. Teilnehmer mit vorheriger Verabreichung eines Gamma-Sekretase-Inhibitors.
28. Teilnehmer mit gleichzeitiger Verabreichung eines starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitors oder -Induktors.
29. Alle schwerwiegenden und/oder instabilen vorbestehenden medizinischen, psychiatrischen Störungen oder anderen Zustände (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
30. Der Teilnehmer darf innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Belantamab Mafodotin keinen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben.
31. Der Teilnehmer sollte während der Behandlung mit Belantamab-Mafodotin keine Kontaktlinsen verwenden.
32. Aufgrund des embryofetalen Risikos von Lenalidomid müssen sich alle Teilnehmer an das in ihrer Region geltende Lenalidomid-Schwangerschaftspräventionsprogramm halten.