Studie zkoumající bezpečnost a klinickou aktivitu belantamabu mafodotinu v kombinaci s lenalidomidem, dexamethasonem a nirogacestatem u pacientů s transplantací nezpůsobilého nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník musí být starší 18 let

2. Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni (BM) ≥10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu a dokumentovaného mnohočetného myelomu (MM) splňující alespoň jedno z kalciových, renálních, anemických, kostních (CRAB) kritérií nebo biomarkerů kritérií malignity:

   Kritéria CRAB:

   i. Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normy (ULN) nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).

   ii. Renální insuficience: clearance kreatininu (CrCI) < 40 ml/min nebo sérový kreatinin > 177 μmol/L (> 2 mg/dl).

   iii. Anémie: hemoglobin >2 g/dl pod spodní hranicí normálu nebo hemoglobin <10 g/dl.

   iv. Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu, počítačové tomografii (CT) nebo pozitronové emisní tomografii (PET-CT).

   Biomarkery malignity:

   1. Procento klonálních BM plazmatických buněk ≥60 %.
   2. Podíl: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce v séru (sFLC) ≥100.
   3. Více než 1 fokální léze ve studiích zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).

3. Musí mít alespoň JEDEN aspekt měřitelné nemoci, definovaný jako jeden z následujících:

   • Vylučování M-proteinu močí ≥200 mg/24 hod. (≥0,2 g/24 hod.), popř.
   • Koncentrace M-proteinu v séru ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/L), popř.
   • Test sérové ​​FLC: zahrnoval hladinu FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) a abnormální poměr FLC v séru (<0,26 nebo >1,65).
4. Není kandidátem na vysokodávkovou chemoterapii s autologní transplantací kmenových buněk kvůli přítomnosti významného komorbidního stavu (stavů), jako je srdeční, plicní nebo jiná dysfunkce hlavních orgánů, která pravděpodobně bude mít negativní dopad na snášenlivost vysokodávkové chemoterapie s kmenovými buňkami transplantaci buněk. Pacienti budou hodnoceni pomocí IMWG indexu křehkosti, skórovacího systému založeného na věku, komorbiditách a kognitivních a fyzických stavech, který je doporučen doporučeními Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (ESMO). Pacienti s indexem křehkosti International Myelom Working Group (IMWG) 1 nebo 2 budou považováni za nezpůsobilé k transplantaci. Důvod (důvody) nezpůsobilosti transplantace bude shromážděn ve formulářích pro kazuistiku (CRF).
5. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0-2.

6. Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definována níže uvedenými laboratorními hodnoceními. Hematologické

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,25 X 10^9/l; Použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) během posledních 14 dnů NENÍ povoleno.
   • Hemoglobin ≥8,0 g/dl; v posledních 14 dnech před vyšetřením nejsou povoleny transfuze. Použití erytropoetinu je povoleno.
   • Počet krevních destiček ≥50 x 10^9/l, pokud je BM >50 % zapojen do myelomu. Jinak ≥75 x 10^9/L; transfuze nebo látky stimulující krevní destičky NEJSOU povoleny v posledních 14 dnech před hodnocením.

   Jaterní

   • Celkový bilirubin ≤1,5xULN (izolovaný bilirubin ≥1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
   • ALT ≤ 2,5xULN. Renální
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2; vypočítané pomocí vzorce Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Skvrnitá moč (poměr albumin/kreatinin) <500 mg/g (56 mg/mmol) NEBO
   • Měrka moči: Negativní stopa; pokud je ≥1+ vhodný pouze v případě, že je potvrzeno <500 mg/g [56 mg/mmol] poměrem albumin/kreatinin (bodová moč z prvního vyprázdnění).

7. Ženy účastnící se: užívání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií:

   Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   • Není žena v plodném věku (WOCBP) definována takto:
   • ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
   • Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningovém vyšetření hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí
   • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.

   NEBO

   • Je WOCBP a používá dvě metody spolehlivé antikoncepce (jedna metoda, která je vysoce účinná a jedna další účinná [bariérová] metoda), počínaje 4 týdny před zahájením léčby lenalidomidem, během léčby, během přerušení dávkování a pokračující 4 týdny po ukončení léčby lenalidomidem. Účastníci WOCBP musí používat jednu metodu spolehlivé antikoncepce, která je vysoce účinná po dobu 4 měsíců po vysazení belantamabu mafodotinu. WOCBP musí také souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) za účelem reprodukce během léčby, během přerušení podávání a po dobu 28 dnů po poslední dávce lenalidomidu nebo 4 měsíce po ukončení léčby belantamab mafodotinem, podle toho, co je delší.

   WOCBP musí mít před zahájením terapie dva negativní těhotenské testy. První test by měl být proveden do 10-14 dnů a druhý test do 24 hodin před zahájením léčby lenalidomidem.

   Účastnice by neměla dostávat lenalidomid, dokud zkoušející neověří, že výsledky těchto těhotenských testů jsou negativní. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studované léčby. Zkoušející je odpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s téměř nezjištěným těhotenstvím.

   WOCBP je žena, která:

   • v určitém okamžiku dosáhla menarché
   • neprodělala hysterektomii ani oboustrannou ooforektomii nebo
   • nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

8. Muži účastníci: používání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií:

   Mužští účastníci jsou způsobilí k účasti, pokud během období intervence a do 28 dnů po poslední dávce lenalidomidu nebo 6 měsíců po poslední dávce belantamabu mafodotinu, podle toho, co je delší, souhlasí s následujícím, aby se umožnilo odstranění jakýchkoli změněných spermií.

   • Vyvarujte se darování spermatu

   PLUS buď:

   • Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem, NEBO
   • Musíte souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry, jak je popsáno níže:

   Souhlasíte s používáním mužského kondomu, i když podstoupili úspěšnou vazektomii, a partnerka s použitím další vysoce účinné antikoncepční metody s mírou selhání <1 % ročně, jako při pohlavním styku se ženou v plodném věku (včetně březí samice).

9. Účastníci musí být schopni porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová léčba MM nebo doutnajícího MM.

   • POZNÁMKA 1: Je povolena nouzová léčba steroidy (definované jako ne větší než 40 mg dexamethasonu [nebo ekvivalentu] denně po dobu maximálně 4 dnů [tj. celkem 160 mg]).
   • POZNÁMKA 2: Fokální paliativní záření je povoleno před zařazením za předpokladu, že: k němu došlo alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku; účastník se zotavil z toxicity související s radiací; a účastník nevyžadoval podávání kortikosteroidů (po delší dobu, než je uvedeno v POZNÁMKA 1 výše) pro radiací vyvolané AE.
2. Periferní neuropatie nebo neuropatická bolest 2. nebo vyššího stupně, jak je definováno v National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for AEs version 5.

3. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.

   • POZNÁMKA 1: Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci, musí být klinicky stabilní, aby mohli být zařazeni do studie.
   • POZNÁMKA 2: Velký chirurgický výkon musí být definován na základě úsudku zkoušejícího podle rozsahu a složitosti výkonu, jeho patofyziologických důsledků a následných klinických výsledků.
4. Přítomnost aktivního stavu ledvin (infekce, nutnost dialýzy nebo jakýkoli jiný významný stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost účastníka). Účastníci s izolovanou proteinurií v důsledku MM jsou způsobilí za předpokladu, že splňují ostatní kritéria pro zařazení.
5. Jakékoli vážné a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrické poruchy nebo jiné stavy (včetně laboratorních abnormalit), které by mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
6. Důkaz aktivního slizničního nebo vnitřního krvácení nekontrolovaného lokální terapií a nevysvětlitelného reverzibilní koagulopatií.
7. Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).

8. Účastníci s předchozími nebo souběžnými malignitami jinými než MM jsou vyloučeni. Výjimkou je chirurgicky léčený karcinom děložního čípku in situ nebo jakýkoli jiný zhoubný nádor, který je považován za lékařsky stabilní po dobu alespoň 2 let. Účastník nesmí dostávat jinou aktivní terapii než hormonální léčbu tohoto onemocnění.

   • POZNÁMKA: Účastníci s kurativním léčením nemelanomové rakoviny kůže jsou povoleni bez 2letého omezení.

9. Důkazy o kardiovaskulárním riziku včetně některého z následujících:

   • Důkazy o současných klinicky významných neléčených arytmiích, včetně klinicky významných abnormalit elektrokardiogramu (EKG), druhého stupně (Mobitz typ II) nebo třetího stupně atrioventrikulární (AV) blokády.
   • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu do 3 měsíců od screeningu.
10. Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association.
11. Nekontrolovaná hypertenze.
12. Aktivní infekce vyžadující léčbu.

13. Známá infekce HIV, pokud účastník nesplňuje všechna následující kritéria:

    • Zavedená antiretrovirová terapie (ART) po dobu alespoň 4 týdnů a virová zátěž HIV < 400 kopií/ml.
    • Počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥350 buněk/ul.

    • Žádná historie oportunních infekcí definujících AIDS za posledních 12 měsíců.

      • POZNÁMKA: Je třeba vzít v úvahu ART a profylaktická antimikrobiální činidla, která mohou mít interakci lék:lék a/nebo překrývající se toxicitu s belantamab mafodotinem nebo jinými kombinovanými produkty, pokud je to relevantní.

14. Séropozitivita na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]).

    • POZNÁMKA 1: Účastníci s vyřešenou infekcí (tj. účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [antiHBc] nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [antiHBs]) musí být vyšetřeni pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.
    • POZNÁMKA 2: Přítomnost antiHB indikující předchozí očkování nepředstavuje vylučovací kritérium.

15. Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C nebo pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby, pokud účastník nesplní následující kritéria:

    • RNA test negativní
    • Vyžaduje se úspěšná antivirová léčba (obvykle 8 týdnů), po níž následuje negativní test RNA viru hepatitidy C po vymývací periodě alespoň 4 týdnů.

16. Současné onemocnění epitelu rohovky kromě mírné tečkovité keratopatie.

    • POZNÁMKA: Účastníci s mírnou tečkovitou keratopatií jsou povoleni. Mírná (1. stupeň) bodová keratopatie je charakterizována výskytem pouze několika, pokud vůbec, epiteliálních změn podobných mikrocystám (MEC), jak byly identifikovány při vyšetření štěrbinovou lampou, s nízkou hustotou (nesplývající) a převážně (≥80 %) lokalizovaných na periferii rohovky
17. Nesnášenlivost nebo kontraindikace antivirové profylaxe.
18. Není schopen tolerovat antitrombotickou profylaxi.
19. AL amyloidóza (amyloidóza lehkého řetězce), aktivní POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální plazmatická proliferativní porucha, kožní změny) nebo aktivní plazmatická leukémie v době screeningu.
20. Vykazující klinické příznaky nebo se známou anamnézou postižení meningeálního nebo centrálního nervového systému MM.
21. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkratická reakce na léky chemicky příbuzné s belantamab mafodotinem nebo kteroukoli ze složek studijní léčby.
22. Použití hodnoceného léku během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku.
23. Plazmaferéza do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
24. Účastníci s aktivním onemocněním tenkého a/nebo tlustého střeva, které není adekvátně kontrolováno vhodnou léčbou (např. nekontrolované průjmové onemocnění).
25. Účastníci s nekontrolovaným kožním onemocněním.
26. Účastníci s jakýmkoli stavem způsobujícím hypofosfatemii, hypokalémii nebo hypomagnezémii, která je odolná vůči náhradě elektrolytů.
27. Účastníci s předchozím podáváním inhibitoru gama sekretázy.
28. Účastníci se současným podáváním silného nebo středně silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A4.
29. Jakékoli vážné a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrické poruchy nebo jiné stavy (včetně laboratorních abnormalit), které by mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
30. Účastník nesmí dostat živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou belantamabu mafodotinu.
31. Během užívání belantamabu mafodotinu by účastník neměl používat kontaktní čočky.
32. Vzhledem k embryo-fetálnímu riziku lenalidomidu musí všichni účastníci dodržovat program prevence těhotenství lenalidomide uplatňovaný v jejich regionu.