Un estudio para investigar la seguridad y la actividad clínica de belantamab mafodotin en combinación con lenalidomida, dexametasona y nirogacestat en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado no elegible para trasplante

Criterios de inclusión:

1. El participante debe ser mayor de 18 años

2. Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea (MO) ≥10 % o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia y mieloma múltiple (MM) documentado que satisface al menos uno de los criterios de calcio, renal, anemia, hueso (CRAB) o biomarcadores de malignidad:

   Criterios del CANGREJO:

   i. Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) por encima del límite superior normal (LSN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina (CrCI) < 40 ml/min o creatinina sérica > 177 μmol/l (> 2 mg/dl).

   iii. Anemia: hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior de la normalidad o hemoglobina <10 g/dL.

   IV. Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET-CT).

   Biomarcadores de malignidad:

   1. Porcentaje de células plasmáticas de MO clonal ≥60%.
   2. Involucrado: proporción de cadenas ligeras libres en suero (sFLC, por sus siglas en inglés) no involucradas ≥100.
   3. Más de 1 lesión focal en estudios de resonancia magnética nuclear (RMN).

3. Debe tener al menos UN aspecto de enfermedad medible, definida como una de las siguientes:

   • Excreción de proteína M en orina ≥200 mg/24 h (≥0,2 g/24 h), o
   • Concentración sérica de proteína M ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), o
   • Ensayo de FLC en suero: nivel de FLC involucrado ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) y una relación de FLC en suero anormal (<0,26 o >1,65).
4. No es candidato para quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre debido a la presencia de condiciones comórbidas significativas, como disfunción cardíaca, pulmonar u otro órgano importante que probablemente tenga un impacto negativo en la tolerabilidad de la quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre. trasplante de células Los pacientes serán evaluados con el índice de fragilidad IMWG, un sistema de puntuación basado en la edad, las comorbilidades y las condiciones cognitivas y físicas, recomendado por las directrices de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). Los pacientes con una puntuación del índice de fragilidad de 1 o 2 del International Myeloma Working Group (IMWG) se considerarán no elegibles para el trasplante. Los motivos de la inelegibilidad para el trasplante se recopilarán en los formularios de informe de casos (CRF).
5. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0-2.

6. Función adecuada del sistema de órganos según lo definido por las siguientes evaluaciones de laboratorio. hematológico

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,25 X 10^9/L; NO se permite el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) durante los últimos 14 días.
   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL; no se permiten transfusiones en los últimos 14 días antes de la evaluación. Se permite el uso de eritropoyetina.
   • Recuento de plaquetas ≥50 x 10^9/L si la MO está >50% involucrada en el mieloma. De lo contrario, ≥75 x 10^9/L; NO se permiten transfusiones o agentes estimulantes de plaquetas en los últimos 14 días antes de la evaluación.

   Hepático

   • Bilirrubina total ≤1,5xLSN (la bilirrubina aislada ≥1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
   • ALT ≤ 2,5xULN. Renal
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 ml/min/1,73 m2; calculado utilizando la fórmula Dieta Modificada en Enfermedad Renal (MDRD).
   • Orina puntual (proporción albúmina/creatinina) <500 mg/g (56 mg/mmol) O
   • Tira reactiva de orina: rastro negativo; si ≥1+ solo es elegible si se confirma <500 mg/g [56 mg/mmol] mediante la relación albúmina/creatinina (orina puntual de la primera micción).

7. Mujeres participantes: el uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos:

   Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) definida de la siguiente manera:
   • ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 1 año
   • Las pacientes que han estado amenorreicas durante < 2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
   • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.

   O

   • Es un WOCBP y usa dos métodos de control de la natalidad confiables (un método que es altamente efectivo y un método [de barrera] efectivo adicional), comenzando 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida, durante la terapia, durante las interrupciones de la dosis y continuando durante 4 semanas después de la interrupción del tratamiento con lenalidomida. Los participantes de WOCBP deben usar un método anticonceptivo confiable que sea altamente efectivo durante los 4 meses posteriores a la interrupción de belantamab mafodotin. WOCBP también debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines reproductivos durante el tratamiento, durante las interrupciones de la dosis y durante los 28 días posteriores a la última dosis de lenalidomida o los 4 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con belantamab mafodotin, lo que sea más largo.

   Un WOCBP debe tener dos pruebas de embarazo negativas antes de iniciar la terapia. La primera prueba debe realizarse dentro de los 10 a 14 días y la segunda dentro de las 24 horas antes del inicio de la terapia con lenalidomida.

   La participante no debe recibir lenalidomida hasta que el investigador haya verificado que los resultados de estas pruebas de embarazo son negativos. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis del tratamiento del estudio. El investigador es responsable de una revisión del historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo casi no detectado.

   WOCBP es una mujer que:

   • ha alcanzado la menarquia en algún momento
   • no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o
   • no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

8. Participantes masculinos: el uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos:

   Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y hasta 28 días después de la última dosis de lenalidomida o 6 meses después de la última dosis de belantamab mafodotin, lo que sea más largo, para permitir la eliminación de cualquier esperma alterado.

   • Abstenerse de donar semen

   ADEMÁS:

   • Ser abstinente de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente, O
   • Debe estar de acuerdo en usar anticonceptivos/barrera como se detalla a continuación:

   Estar de acuerdo en usar un condón masculino, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa, y a su pareja femenina en usar un método anticonceptivo altamente efectivo adicional con una tasa de falla de <1% por año como cuando tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil (incluyendo hembras preñadas).

9. Los participantes deben ser capaces de comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica previa para MM o MM latente.

   • NOTA 1: Se permite un curso de emergencia de esteroides (definido como no más de 40 mg de dexametasona [o equivalente] por día durante un máximo de 4 días [es decir, un total de 160 mg]).
   • NOTA 2: Se permite la radiación paliativa focal antes de la inscripción, siempre que: se haya producido al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio; el participante se ha recuperado de las toxicidades relacionadas con la radiación; y el participante no requirió la administración de corticosteroides (durante un período más largo que el especificado en la NOTA 1 anterior) para los AA inducidos por la radiación.
2. Neuropatía periférica o dolor neuropático Grado 2 o superior, según lo definido por los Criterios comunes de toxicidad para EA del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.

3. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

   • NOTA 1: los pacientes que se sometieron a una cirugía mayor deben estar clínicamente estables para participar en el estudio.
   • NOTA 2: la cirugía mayor se definirá a juicio del Investigador de acuerdo con la extensión y complejidad del procedimiento, sus consecuencias fisiopatológicas y los resultados clínicos consecutivos.
4. Presencia de condición renal activa (infección, requerimiento de diálisis o cualquier otra condición significativa que pueda afectar la seguridad del participante). Los participantes con proteinuria aislada resultante de MM son elegibles, siempre que cumplan con los demás criterios de inclusión.
5. Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras afecciones (incluidas anomalías de laboratorio) que podrían interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
6. Evidencia de hemorragia mucosa o interna activa no controlada por terapia local y no explicada por coagulopatía reversible.
7. Enfermedad hepática o biliar activa actual (excepto el síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).

8. Se excluyen los participantes con neoplasias malignas previas o concurrentes que no sean MM. Las excepciones son el carcinoma de cuello uterino in situ tratado quirúrgicamente o cualquier otra neoplasia maligna que se haya considerado médicamente estable durante al menos 2 años. El participante no debe estar recibiendo terapia activa que no sea terapia hormonal para esta enfermedad.

   • NOTA: Los participantes con cáncer de piel no melanoma tratado de forma curativa pueden participar sin una restricción de 2 años.

9. Evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

   • Evidencia de arritmias actuales clínicamente significativas no tratadas, incluidas anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG), segundo grado (Mobitz tipo II) o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado.
   • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los 3 meses previos a la selección.
10. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association.
11. Hipertensión no controlada.
12. Infección activa que requiere tratamiento.

13. Infección por VIH conocida, a menos que el participante pueda cumplir con todos los siguientes criterios:

    • Tratamiento antirretroviral (TAR) establecido durante al menos 4 semanas y carga viral del VIH <400 copias/mL.
    • Recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/uL.

    • Sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de SIDA en los últimos 12 meses.

      • NOTA: se debe tener en cuenta el TAR y los antimicrobianos profilácticos que pueden tener una interacción fármaco:fármaco y/o toxicidades superpuestas con belantamab mafodotina u otros productos combinados, según corresponda.

14. Seropositividad para la hepatitis B (definida por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]).

    • NOTA 1: Los participantes con infección resuelta (es decir, los participantes con anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [antiHBc] o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [antiHBs]) deben someterse a pruebas de detección mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos.
    • NOTA 2: la presencia de antiHBs que indique vacunación previa no constituirá un criterio de exclusión.

15. Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C o resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que el participante pueda cumplir con los siguientes criterios:

    • Prueba de ARN negativa
    • Se requiere un tratamiento antiviral exitoso (generalmente de 8 semanas de duración), seguido de una prueba negativa de ARN del virus de la hepatitis C después de un período de lavado de al menos 4 semanas.

16. Enfermedad epitelial corneal actual excepto queratopatía punteada leve.

    • NOTA: Se permiten participantes con queratopatía punteada leve. La queratopatía puntiforme leve (Grado 1) se caracteriza por la aparición de solo unos pocos cambios epiteliales similares a microquistes (MEC), si es que hay alguno, identificados en el examen con lámpara de hendidura, con una densidad baja (no confluente) y predominantemente (≥80%) ubicado en la periferia de la córnea
17. Intolerancia o contraindicaciones a la profilaxis antiviral.
18. Incapaz de tolerar la profilaxis antitrombótica.
19. Amiloidosis AL (amiloidosis de cadena ligera), síndrome POEMS activo (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, trastorno proliferativo del plasma monoclonal, cambios en la piel) o leucemia de células plasmáticas activa en el momento de la selección.
20. Presentar signos clínicos de o con antecedentes conocidos de afectación meníngea o del sistema nervioso central por MM.
21. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o reacción idiosincrásica a fármacos químicamente relacionados con belantamab mafodotin o cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
22. Uso de un fármaco en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto) anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Plasmaféresis dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
24. Participantes con enfermedad activa del intestino delgado y/o grueso que no se controla adecuadamente con el tratamiento adecuado (p. ej., enfermedad diarreica no controlada).
25. Participantes con enfermedad de la piel no controlada.
26. Participantes con cualquier afección que cause hipofosfatemia, hipopotasemia o hipomagnesemia refractaria al reemplazo de electrolitos.
27. Participantes con administración previa de un inhibidor de gamma secretasa.
28. Participantes con la administración concomitante de un inhibidor o inductor potente o moderado de CYP3A4.
29. Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras afecciones (incluidas anomalías de laboratorio) que podrían interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
30. El participante no debe haber recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de belantamab mafodotin.
31. El participante no debe usar lentes de contacto mientras recibe belantamab mafodotin.
32. Debido al riesgo embriofetal de la lenalidomida, todas las participantes deben adherirse al programa de prevención del embarazo con lenalidomida aplicado en su región.