En studie for å undersøke sikkerhet og klinisk aktivitet av belantamab mafodotin i kombinasjon med lenalidomid, deksametason og nirogacestat hos pasienter med transplantasjon ikke kvalifisert nylig diagnostisert myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. Deltaker må være >18 år

2. Monoklonale plasmaceller i benmargen (BM) ≥10 % eller tilstedeværelse av et biopsipåvist plasmacytom og dokumentert multippelt myelom (MM) som tilfredsstiller minst ett av kalsium-, nyre-, anemi-, ben- (CRAB)-kriteriene eller biomarkører for malignitetskriterier:

   KRABBE kriterier:

   Jeg. Hyperkalsemi: serumkalsium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) høyere enn øvre normalgrense (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL).

   ii. Nyreinsuffisiens: kreatininclearance (CrCI) <40mL/min eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL).

   iii. Anemi: hemoglobin >2 g/dL under nedre normalgrense eller hemoglobin <10 g/dL.

   iv. Benlesjoner: en eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, computertomografi (CT) eller Positron-emisjonstomografi (PET-CT).

   Biomarkører for malignitet:

   1. Klonal BM plasmacelleprosent ≥60 %.
   2. Involvert: uinvolvert serumfri lett kjede (sFLC) forhold ≥100.
   3. Mer enn 1 fokal lesjon på magnetisk resonanstomografi (MRI) studier.

3. Må ha minst ETT aspekt av målbar sykdom, definert som ett av følgende:

   • Urin M-protein utskillelse ≥200 mg/24 timer (≥0,2 g/24 timer), eller
   • Serum M-proteinkonsentrasjon ≥0,5 g/dL (≥5,0 g/L), eller
   • Serum FLC-analyse: involvert FLC-nivå ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) og et unormalt serum-FLC-forhold (<0,26 eller >1,65).
4. Ikke en kandidat for høydose kjemoterapi med autolog stamcelletransplantasjon på grunn av tilstedeværelse av betydelig(e) komorbide tilstand(er), slik som hjerte-, lunge- eller andre større organdysfunksjoner som sannsynligvis vil ha en negativ innvirkning på toleransen av høydose kjemoterapi med stam celletransplantasjon. Pasientene vil bli vurdert med IMWG skrøpelighetsindeksen, et skåringssystem basert på alder, komorbiditeter og kognitive og fysiske forhold, som er anbefalt av European Society for Medical Oncology (ESMO) retningslinjer. Pasienter med International Myeloma Working Group (IMWG) skrøpelighetsindeksscore 1 eller 2 vil bli ansett som ikke kvalifisert for transplantasjon. Årsaken(e) til at transplantasjon ikke er kvalifisert vil bli samlet i saksrapportskjemaene (CRF).
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0-2.

6. Tilstrekkelig organsystemfunksjon som definert av laboratorievurderingene nedenfor. Hematologisk

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,25 X 10^9/L; bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) de siste 14 dagene er IKKE tillatt.
   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL; transfusjoner er ikke tillatt de siste 14 dagene før vurderingen. Bruk av erytropoietin er tillatt.
   • Blodplateantall ≥50 x 10^9/L hvis BM er >50 % involvert i myelom. Ellers ≥75 x 10^9/L; transfusjoner eller blodplatestimulerende midler er IKKE tillatt de siste 14 dagene før vurderingen.

   Hepatisk

   • Totalt bilirubin ≤1,5xULN (isolert bilirubin ≥1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
   • ALT ≤ 2,5xULN. Nyre
   • Estimer glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2; beregnet ved hjelp av formelen Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Punkturin (albumin/kreatinin-forhold) <500 mg/g (56 mg/mmol) ELLER
   • Urinpeilepinne: Negativt spor; hvis ≥1+ er kun kvalifisert hvis bekreftet <500 mg/g [56 mg/mmol] av albumin/kreatinin-forholdet (punkturin fra første tomrom).

7. Kvinnelige deltakere: bruk av prevensjon bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier:

   En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   • Er ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) definert som følger:
   • ≥ 45 år og ikke hatt mens på > 1 år
   • Pasienter som har vært amenoré i < 2 år uten tidligere hysterektomi og ooforektomi, må ha en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering
   • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.

   ELLER

   • Er en WOCBP og bruker to metoder for pålitelig prevensjon (en metode som er svært effektiv og en ekstra effektiv [barriere] metode), som begynner 4 uker før oppstart av behandling med lenalidomid, under behandling, under doseavbrudd og fortsetter i 4 uker etter seponering av lenalidomidbehandling. WOCBP-deltakere må bruke én metode for pålitelig prevensjon som er svært effektiv i 4 måneder etter seponering av belantamab mafodotin. WOCBP må også samtykke i å ikke donere egg (egg, oocytter) for reproduksjonsformål under behandling, under doseavbrudd og i 28 dager etter siste dose lenalidomid eller 4 måneder etter seponering av belantamab mafodotinbehandling, avhengig av hva som er lengst.

   En WOCBP må ha to negative graviditetstester før behandlingsstart. Den første testen bør utføres innen 10-14 dager, og den andre testen bør utføres innen 24 timer før oppstart av lenalidomidbehandling.

   Deltakeren skal ikke få lenalidomid før utrederen har bekreftet at resultatene av disse graviditetstestene er negative. Utforskeren bør evaluere effektiviteten av prevensjonsmetoden i forhold til den første dosen av studiebehandlingen. Etterforskeren er ansvarlig for en gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en nesten uoppdaget graviditet.

   WOCBP er en kvinne som:

   • har oppnådd menarche på et tidspunkt
   • ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller
   • ikke har vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fertilitet) i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

8. Mannlige deltakere: bruk av prevensjon bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier:

   Mannlige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de samtykker til følgende under intervensjonsperioden og inntil 28 dager etter siste dose lenalidomid eller 6 måneder etter siste dose belantamab mafodotin, avhengig av hva som er lengst, for å tillate fjerning av endret sæd.

   • Avstå fra å donere sæd

   PLUSS enten:

   • Vær avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende, ELLER
   • Må godta å bruke prevensjon/barriere som beskrevet nedenfor:

   Godta å bruke et mannlig kondom, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi, og kvinnelig partner å bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på <1 % per år som ved samleie med en kvinne i fertil alder (inkludert gravide kvinner).

9. Deltakerne må kunne forstå studieprosedyrene og godta å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere systemisk terapi for MM eller ulmende MM.

   • MERKNAD 1: En nødkur med steroider (definert som ikke mer enn 40 mg deksametason [eller tilsvarende] per dag i maksimalt 4 dager [dvs. totalt 160 mg]) er tillatt.
   • MERKNAD 2: Fokal palliativ stråling er tillatt før registrering, forutsatt at: den skjedde minst 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet; deltakeren har kommet seg etter strålingsrelaterte toksisiteter; og deltakeren trengte ikke administrering av kortikosteroider (i en lengre periode enn den som er spesifisert i MERKNAD 1 ovenfor) for strålingsinduserte bivirkninger.
2. Perifer nevropati eller nevropatisk smerte grad 2 eller høyere, som definert av National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for AEs versjon 5.

3. Større operasjon innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet.

   • MERKNAD 1: Pasienter som gjennomgikk større operasjoner må være klinisk stabile for å bli registrert i studien.
   • MERKNAD 2: større kirurgi skal defineres basert på etterforskerens vurdering i henhold til omfanget og kompleksiteten til prosedyren, dens patofysiologiske konsekvenser og påfølgende kliniske utfall.
4. Tilstedeværelse av aktiv nyretilstand (infeksjon, behov for dialyse eller annen vesentlig tilstand som kan påvirke deltakerens sikkerhet). Deltakere med isolert proteinuri som følge av MM er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller de andre inklusjonskriteriene.
5. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
6. Bevis på aktiv slimhinneblødning eller indre blødning ukontrollert av lokal terapi og ikke forklart av reversibel koagulopati.
7. Aktuell aktiv lever- eller gallesykdom (bortsett fra Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein, eller på annen måte stabil kronisk leversykdom i henhold til etterforskerens vurdering).

8. Deltakere med tidligere eller samtidige maligniteter andre enn MM er ekskludert. Unntak er kirurgisk behandlet cervical carcinoma in situ eller annen malignitet som har vært ansett som medisinsk stabil i minst 2 år. Deltakeren må ikke få annen aktiv terapi enn hormonbehandling for denne sykdommen.

   • MERK: Deltakere med kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft er tillatt uten 2-års begrensning.

9. Bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

   • Bevis på gjeldende klinisk signifikante ubehandlede arytmier, inkludert klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, andre grads (Mobitz Type II) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokkering.
   • Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting eller bypasstransplantasjon innen 3 måneder etter screening.
10. Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem.
11. Ukontrollert hypertensjon.
12. Aktiv infeksjon som krever behandling.

13. Kjent HIV-infeksjon, med mindre deltakeren kan oppfylle alle følgende kriterier:

    • Etablert antiretroviral terapi (ART) i minst 4 uker og HIV-virusmengde <400 kopier/ml.
    • CD4+ T-celle (CD4+) teller ≥350 celler/uL.

    • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene.

      • MERK: det må tas hensyn til ART og profylaktiske antimikrobielle midler som kan ha en medikament:medikamentinteraksjon og/eller overlappende toksisitet med belantamab mafodotin eller andre kombinasjonsprodukter etter behov

14. Seropositivitet for hepatitt B (definert ved en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]).

    • MERK 1: Deltakere med løst infeksjon (dvs. deltakere som er positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen [antiHBc] eller antistoffer mot hepatitt B-overflateantigen [antiHBs]) må screenes ved hjelp av sanntids polymerasekjedereaksjon (PCR). De som er PCR-positive vil bli ekskludert.
    • MERKNAD 2: Tilstedeværelse av antiHB-er som indikerer tidligere vaksinasjon vil ikke utgjøre et eksklusjonskriterium.

15. Positivt hepatitt C-antistoff-testresultat eller positivt hepatitt C-RNA-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen med mindre deltakeren kan oppfylle følgende kriterier:

    • RNA-test negativ
    • Vellykket antiviral behandling (vanligvis 8 ukers varighet) er nødvendig, etterfulgt av en negativ hepatitt C-virus RNA-test etter en utvaskingsperiode på minst 4 uker.

16. Nåværende hornhinneepitelsykdom bortsett fra mild punktert keratopati.

    • MERK: Deltakere med mild punctate keratopathy er tillatt. Mild (grad 1) punctuate keratopathy er karakterisert ved at det vises bare noen få, om noen, mikrocystelignende epitelforandringer (MEC), som identifisert i spaltelampeundersøkelsen, med lav tetthet (ikke-sammenflytende), og overveiende (≥80%) lokalisert i periferien av hornhinnen
17. Intoleranse eller kontraindikasjoner mot antiviral profylakse.
18. Kan ikke tolerere antitrombotisk profylakse.
19. AL-amyloidose (lettkjede-amyloidose), aktivt POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plasmaproliferativ lidelse, hudforandringer) eller aktiv plasmacelleleukemi på tidspunktet for screening.
20. Utviser kliniske tegn på eller med kjent historie om meningeal eller sentralnervesysteminvolvering av MM.
21. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkratisk reaksjon på legemidler som er kjemisk relatert til belantamab mafodotin eller noen av komponentene i studiebehandlingen.
22. Bruk av et forsøkslegemiddel innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet.
23. Plasmaferese innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
24. Deltakere med aktiv tynn- og/eller tykktarmssykdom som ikke er tilstrekkelig kontrollert med riktig behandling (f.eks. ukontrollert diarésykdom).
25. Deltakere med ukontrollert hudsykdom.
26. Deltakere med enhver tilstand som forårsaker hypofosfatemi, hypokalemi eller hypomagnesemi som er motstandsdyktig mot elektrolytterstatning.
27. Deltakere med tidligere administrering av en gammasekretasehemmer.
28. Deltakere med samtidig administrering av en sterk eller moderat CYP3A4-hemmer eller induktor.
29. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
30. Deltakeren må ikke ha mottatt en levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose belantamab mafodotin.
31. Deltakeren bør ikke bruke kontaktlinser mens de får belantamab mafodotin.
32. På grunn av embryo-føtal risiko ved lenalidomid, må alle deltakere følge lenalidomid graviditetsforebyggende program som brukes i deres region.