Tanulmány a belantamab mafodotin biztonságosságának és klinikai aktivitásának vizsgálatára lenalidomiddal, dexametazonnal és nirogacesztáttal kombinációban olyan betegeknél, akiknél a transzplantáció nem alkalmas újonnan diagnosztizált mielóma multiplexben

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevőnek 18 év felettinek kell lennie

2. Monoklonális plazmasejtek a csontvelőben (BM) ≥10%, vagy biopsziával igazolt plazmacitóma és dokumentált myeloma multiplex (MM) jelenléte, amely megfelel a kalcium-, vese-, vérszegénység-, csont- (CRAB) kritériumok vagy a rosszindulatú daganatok biomarkerei közül legalább egynek:

   RÁK kritériumok:

   én. Hiperkalcémia: a szérum kalcium >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) magasabb, mint a normál felső határ (ULN) vagy >2,75 mmol/l (>11 mg/dl).

   ii. Veseelégtelenség: kreatinin-clearance (CrCI) <40 ml/perc vagy szérum kreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dl).

   iii. Vérszegénység: hemoglobin >2 g/dl a normál alsó határa alatt vagy hemoglobin <10 g/dl.

   iv. Csontléziók: egy vagy több oszteolitikus elváltozás csontváz röntgenfelvételen, számítógépes tomográfián (CT) vagy pozitronemissziós tomográfián (PET-CT).

   A rosszindulatú daganatok biomarkerei:

   1. A klonális BM plazmasejtek százalékos aránya ≥60%.
   2. Érintett: nem érintett szérum szabad könnyű lánc (sFLC) arány ≥100.
   3. Több mint 1 fokális lézió a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálatok során.

3. A mérhető betegség legalább EGY aspektusával kell rendelkeznie, amely a következők egyikeként definiálható:

   • A vizelet M-protein kiválasztódása ≥200 mg/24 óra (≥0,2 g/24 óra), vagy
   • A szérum M-protein koncentrációja ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l), vagy
   • Szérum FLC vizsgálat: ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) FLC-szintet és abnormális szérum FLC-arányt (<0,26 vagy >1,65) tartalmazott.
4. Nem alkalmas nagy dózisú kemoterápiára autológ őssejt-transzplantációval, jelentős társbetegség(ek) jelenléte miatt, mint például szív-, tüdő- vagy más jelentős szervi diszfunkció, amelyek valószínűleg negatívan befolyásolják a nagy dózisú őssejt-kemoterápia tolerálhatóságát. sejtátültetés. A betegeket az IMWG törékenységi indexével értékelik, amely az életkoron, a társbetegségeken, valamint a kognitív és fizikai állapotokon alapuló pontozási rendszer, amelyet az Európai Orvosi Onkológiai Társaság (ESMO) irányelvei javasolnak. A Nemzetközi Mielóma Munkacsoport (IMWG) törékenységi indexének 1-es vagy 2-es pontszámával rendelkező betegek transzplantációra alkalmatlannak minősülnek. A transzplantáció alkalmatlanságának oka(i) az esetjelentési űrlapokon (CRF) lesznek összegyűjtve.
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény Státusz (ECOG PS) 0-2.

6. Megfelelő szervrendszeri működés az alábbi laboratóriumi értékelések szerint. Hematológiai

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,25 x 10^9/L; A granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazása az elmúlt 14 napban NEM megengedett.
   • Hemoglobin ≥8,0 g/dl; transzfúzió nem megengedett az értékelést megelőző 14 napban. Az eritropoetin használata megengedett.
   • Thrombocytaszám ≥50 x 10^9/l, ha a BM >50%-ban érintett a mielómában. Ellenkező esetben ≥75 x 10^9/L; transzfúziók vagy vérlemezke-stimuláló szerek NEM megengedettek az értékelést megelőző 14 napban.

   Máj

   • Összes bilirubin ≤1,5xULN (izolált bilirubin ≥1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin <35%).
   • ALT ≤ 2,5xULN. Vese
   • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥30 ml/perc/1,73 m2; a módosított étrend vesebetegségben (MDRD) képlet alapján számítják ki.
   • Helyi vizelet (albumin/kreatinin arány) <500 mg/g (56 mg/mmol) VAGY
   • Vizeletmérő pálca: Negatív nyom; ha ≥1+ csak akkor alkalmazható, ha <500 mg/g [56 mg/mmol] albumin/kreatinin arány alapján (pontos vizelet az első üregből) igazolt.

7. Női résztvevők: a fogamzásgátló használatának összhangban kell lennie a fogamzásgátlási módszerekre vonatkozó helyi előírásokkal a klinikai vizsgálatokban részt vevők esetében:

   Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) az alábbiak szerint:
   • ≥ 45 éves, és több mint 1 éve nem volt menstruációja
   • Azoknál a betegeknél, akik 2 évnél rövidebb ideig amenorrhoeásban szenvedtek méheltávolítás és peteeltávolítás nélkül, a tüszőstimuláló hormon értékének a posztmenopauzás tartományban kell lennie a szűrés értékelése során
   • Posthysterectomia, poszt-bilaterális peteeltávolítás vagy poszt-tubális lekötés. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték elkötését a tényleges eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni.

   VAGY

   • WOCBP, és két megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaz (az egyik nagyon hatékony módszer és egy további hatékony [barrier] módszer), 4 héttel a lenalidomid-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt, az adagolás megszakítása alatt és a kezelés abbahagyása után 4 hétig. lenalidomid kezelés. A WOCBP résztvevőinek egy megbízható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, amely nagyon hatékony a belantamab mafodotin kezelés abbahagyását követő 4 hónapig. A WOCBP-nek azt is el kell fogadnia, hogy nem adományoz petesejteket (petesejteket, petesejteket) szaporodási céllal a kezelés alatt, az adagolás megszakítása alatt és a lenalidomid utolsó adagját követő 28 napig, illetve a belantamab-mafodotin-kezelés abbahagyását követő 4 hónapig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.

   A WOCBP-nek két negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a terápia megkezdése előtt. Az első vizsgálatot 10-14 napon belül, a másodikat a lenalidomid-terápia megkezdése előtt 24 órán belül kell elvégezni.

   A résztvevő nem kaphat lenalidomidot mindaddig, amíg a vizsgáló meg nem bizonyosodott arról, hogy ezeknek a terhességi teszteknek az eredménye negatív. A vizsgálónak értékelnie kell a fogamzásgátló módszer hatékonyságát a vizsgálati kezelés első adagjához viszonyítva. A vizsgáló felelős a kórtörténet, a menstruációs anamnézis és a közelmúltbeli szexuális tevékenység áttekintéséért, hogy csökkentse a szinte észrevétlen terhességben szenvedő nők bevonásának kockázatát.

   A WOCBP egy nő, aki:

   • valamikor a menarchát érte el
   • nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon, ill
   • legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetesen posztmenopauzás (a rákterápiát követő amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképes képességet) (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

8. Férfi résztvevők: a fogamzásgátló használatának összhangban kell lennie a fogamzásgátlási módszerekre vonatkozó helyi előírásokkal a klinikai vizsgálatokban részt vevők esetében:

   Férfi résztvevők jogosultak a részvételre, ha beleegyeznek a következőkbe a beavatkozási időszakban és az utolsó lenalidomid adag beadása után 28 napig vagy a belantamab mafodotin utolsó adagját követő 6 hónapig, attól függően, hogy melyik a hosszabb, lehetővé téve a megváltozott spermiumok kiürülését.

   • Kerülje a sperma adományozását

   PLUSZ vagy:

   • Tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, mint az általuk preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távú és kitartó absztinens), és vállalják, hogy absztinensek maradnak, VAGY
   • El kell fogadnia a fogamzásgátlás/barrier alkalmazását az alábbiak szerint:

   Fogadjanak bele egy férfi óvszer használatába, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át, a női partner pedig egy további, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer használatához, amelynek sikertelenségi aránya évi 1% alatti, mint amikor fogamzóképes nővel létesül szexuális kapcsolat (beleértve terhes nőstények).

9. A résztvevőknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a vizsgálati eljárásokat, és írásos, tájékozott beleegyezésükkel beleegyezzenek a vizsgálatban való részvételbe.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi szisztémás terápia MM vagy parázsló MM esetén.

   • 1. MEGJEGYZÉS: A szteroidok sürgősségi kúrája megengedett (legfeljebb 40 mg dexametazon [vagy azzal egyenértékű] naponta, legfeljebb 4 napig [azaz összesen 160 mg]).
   • 2. MEGJEGYZÉS: Fokális palliatív besugárzás megengedett a felvétel előtt, feltéve, hogy: legalább 2 héttel a vizsgált gyógyszer első dózisa előtt történt; a résztvevő felépült a sugárzással összefüggő toxicitásból; és a résztvevőnek nem volt szüksége kortikoszteroid beadásra (a fenti 1. MEGJEGYZÉSben meghatározottnál hosszabb ideig) a sugárzás által kiváltott nemkívánatos események miatt.
2. Perifériás neuropátia vagy neuropátiás fájdalom 2. fokozatú vagy magasabb, a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for AE 5. verziója szerint.

3. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül.

   • 1. MEGJEGYZÉS: A nagy műtéten átesett betegeknek klinikailag stabilnak kell lenniük ahhoz, hogy részt vegyenek a vizsgálatban.
   • 2. MEGJEGYZÉS: A nagy műtétet a vizsgáló megítélése alapján kell meghatározni, az eljárás mértéke és összetettsége, patofiziológiai következményei és az egymást követő klinikai kimenetelek alapján.
4. Aktív veseállapot jelenléte (fertőzés, dialízis szükségessége vagy bármely más olyan jelentős állapot, amely befolyásolhatja a résztvevő biztonságát). Az MM-ből eredő izolált proteinuriában szenvedő résztvevők jogosultak a részvételre, feltéve, hogy megfelelnek a többi felvételi kritériumnak.
5. Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb állapot (beleértve a laboratóriumi eltéréseket is), amelyek megzavarhatják a résztvevő biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
6. Aktív nyálkahártya vagy belső vérzés bizonyítéka, amelyet a helyi terápia nem kontrollált, és nem magyarázható reverzibilis coagulopathiával.
7. Jelenlegi aktív máj- vagy epebetegség (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket, vagy a vizsgáló értékelése szerint egyéb stabil krónikus májbetegséget).

8. Az MM-től eltérő korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatokban szenvedő résztvevők kizárásra kerülnek. Ez alól kivételt képez a sebészileg kezelt in situ méhnyakrák vagy bármely más rosszindulatú daganat, amelyet legalább 2 éve orvosilag stabilnak tekintenek. A résztvevő nem részesülhet a betegség hormonkezelésén kívül egyéb aktív terápiában.

   • MEGJEGYZÉS: A gyógyítólag kezelt, nem melanómás bőrrákban szenvedő résztvevők 2 éves korlátozás nélkül engedélyezettek.

9. A szív- és érrendszeri kockázat bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

   • Jelenlegi klinikailag jelentős, kezeletlen szívritmuszavarok bizonyítéka, beleértve a klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) eltéréseket, másodfokú (II. típusú Mobitz) vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) blokkot.
   • Szívinfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), coronaria angioplasztika, stentelés vagy bypass graft a szűrést követő 3 hónapon belül.
10. III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozási rendszere szerint.
11. Nem kontrollált magas vérnyomás.
12. Kezelést igénylő aktív fertőzés.

13. Ismert HIV-fertőzés, kivéve, ha a résztvevő teljesíti az összes alábbi kritériumot:

    • Bevezetett antiretrovirális terápia (ART) legalább 4 hétig tart, és a HIV vírusterhelés <400 kópia/ml.
    • CD4+ T-sejtek (CD4+) száma ≥350 sejt/ul.

    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő AIDS-meghatározó opportunista fertőzés.

      • MEGJEGYZÉS: fontolóra kell venni az ART és a profilaktikus antimikrobiális szereket, amelyek gyógyszerkölcsönhatást és/vagy átfedő toxicitást okozhatnak a belantamab-mafodotinnal vagy más kombinációs termékekkel, ha releváns.

14. Hepatitis B szeropozitivitás (a hepatitis B felületi antigén pozitív tesztje [HBsAg] határozza meg).

    • 1. MEGJEGYZÉS: Azokat a résztvevőket, akiknél a fertőzés megoldódott (vagyis azokat, akik pozitívak a hepatitis B magantigén elleni antitestekre [antiHBc] vagy a hepatitis B felszíni antigén elleni antitestekre [antiHBs]) valós idejű polimeráz láncreakcióval (PCR) kell szűrni. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek.
    • 2. MEGJEGYZÉS: a korábbi oltásra utaló antiHB-k jelenléte nem jelent kizárási feltételt.

15. Pozitív hepatitis C antitest vagy pozitív hepatitis C RNS teszt eredménye a szűréskor vagy a vizsgálati kezelés első adagja előtt 3 hónapon belül, kivéve, ha a résztvevő megfelel a következő kritériumoknak:

    • RNS teszt negatív
    • Sikeres vírusellenes kezelés (általában 8 hetes időtartam) szükséges, majd negatív hepatitis C vírus RNS-teszt legalább 4 hetes kimosódási időszak után.

16. Jelenlegi szaruhártya-hámbetegség, kivéve az enyhe pontszerű keratopathiát.

    • MEGJEGYZÉS: Enyhe pontszerű keratopathiában szenvedő résztvevők megengedettek. Az enyhe (1. fokozatú) pontszerű keratopathiára jellemző, hogy a réslámpás vizsgálat során csak néhány mikrocisztaszerű epiteliális elváltozás (MEC) jelenik meg, ha vannak ilyenek, alacsony sűrűséggel (nem konfluens) és túlnyomórészt (≥80%) a szaruhártya perifériáján található
17. A vírusellenes profilaxis intoleranciája vagy ellenjavallatai.
18. Nem tolerálható az antitrombotikus profilaxis.
19. AL amiloidózis (könnyű lánc amyloidosis), aktív POEMS szindróma (polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális plazma proliferációs rendellenesség, bőrelváltozások) vagy aktív plazmasejtes leukémia a szűrés idején.
20. Az MM által okozott meningeális vagy központi idegrendszeri érintettség klinikai tüneteit mutató vagy ismert kórtörténetében.
21. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy idioszinkratikus reakció a belantamab mafodotinnal vagy a vizsgálati kezelés bármely összetevőjével kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
22. Vizsgálati gyógyszer alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb).
23. Plazmaferezis a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.
24. Olyan aktív vékony- és/vagy vastagbélbetegségben szenvedők, akik nem kontrollálhatók megfelelően a megfelelő kezeléssel (pl. kontrollálatlan hasmenéses betegség).
25. Nem kontrollált bőrbetegségben szenvedők.
26. Azok a résztvevők, akiknek bármilyen olyan állapota van, amely hipofoszfaemiát, hypokalaemiát vagy hipomagnéziát okoz, és amely nem ellenáll az elektrolitpótlásnak.
27. Azok a résztvevők, akik korábban kaptak gamma-szekretáz inhibitort.
28. Erős vagy mérsékelt CYP3A4 inhibitort vagy induktort egyidejűleg alkalmazó résztvevők.
29. Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb állapot (beleértve a laboratóriumi rendellenességeket is), amelyek befolyásolhatják a résztvevő biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
30. A résztvevő nem kapott élő vagy élő gyengített vakcinát a belantamab mafodotin első adagját megelőző 30 napon belül.
31. A résztvevő ne használjon kontaktlencsét a belantamab mafodotin kezelés alatt.
32. A lenalidomid embrió-magzati kockázata miatt minden résztvevőnek be kell tartania a régiójában alkalmazott lenalidomid terhességmegelőző programot.