Test af immunterapi til patienter med leverkræft og moderat ændrede leverfunktioner (HESTIA)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Patient med histologisk bevist hepatocellulært karcinom (HCC)
3. Forbehandlet eller ej af tyrosinkinasehæmmere (f.eks. sorafenib, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib)
4. Child-Pugh B skrumpelever
5. ALBI (Albumin-Bilirubin) grad 1 eller 2
6. BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Group) B eller C
7. Tilgængelighed af biopsiprøve ved studietilmelding (taget inden for 3 måneder efter tilmelding)
8. ECOG Ydelsesstatus ≤2

9. Tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

   1. Patienter må ikke have krævet en blodtransfusion eller vækstfaktorstøtte ≤14 dage før prøvetagning ved screening for følgende:

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
      • Blodplader ≥75 x 10⁹/L
      • Hæmoglobin ≥90 g/L
   2. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) eller estimeret glomerulær filtreringshastighed ≥60 ml/min/1,73 m²
   3. Serum total bilirubin ≤3 mg/dL
   4. Leverfunktion: ASAT og ALAT ≤5 ULN, albumin >2,0 g/dL
10. Tilstedeværelse af målbar og evaluerbar sygdom i henhold til RECIST v1.1
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og ≥120 dage efter den sidste dosis tislelizumab og have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤7 dage efter første dosis af studere lægemiddel. I tilfælde af en uringraviditetstest skal det være en meget følsom uringraviditetstest.
12. Ikke-sterile mænd skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i ≥120 dage efter den sidste dosis tislelizumab. En steril mand er defineret som en, for hvem azoospermi tidligere er blevet påvist i en sædprøveundersøgelse som et endeligt bevis på infertilitet. Mænd med kendt "lavt sædtal" (i overensstemmelse med "subfertilitet") skal ikke betragtes som sterile i forbindelse med denne undersøgelse
13. Patienter skal have givet samtykke til undersøgelsen ved at underskrive og datere en skriftlig informeret samtykkeformular forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser. Når patienten er fysisk ude af stand til at give sit skriftlige samtykke, kan en betroet person efter eget valg, uafhængig af investigator eller sponsor, skriftligt bekræfte patientens samtykke
14. Patientens samtykke til brugen af ​​deres indsamlede tumorprøve samt blodprøver som beskrevet i protokollen for fremtidig videnskabelig forskning, som omfatter, men ikke begrænset til, DNA-, RNA- og proteinbaseret biomarkørdetektion.
15. Patient tilknyttet en socialsikringsordning
16. Mænd og kvindelige patienter skal give samtykke til ikke at donere eller banke sæd eller æg under behandlingen og i 120 dage efter behandlingens ophør

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke mere end 50 % af leveren er påvirket af HCC (ifølge efterforskernes vurdering)
2. Fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
3. Tidligere behandling med immunterapi (anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 midler)

4. Historie om aktiv autoimmun sygdom. Bemærk: Patienter med følgende sygdomme er ikke udelukket og kan fortsætte til yderligere screening:

   1. Type I diabetes
   2. Hypothyroidisme (forudsat at det kun behandles med hormonsubstitutionsterapi)
   3. Kontrolleret cøliaki
   4. Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopeci)
   5. Enhver anden sygdom, der ikke forventes at gentage sig i fravær af eksterne udløsende faktorer
5. Anamnese med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede sygdomme, herunder lungefibrose, akutte lungesygdomme

6. Enhver af følgende kardiovaskulære risikofaktorer:

   1. Hjertebrystsmerter, defineret som moderat smerte, der begrænser instrumentelle aktiviteter i dagligdagen, ≤28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
   2. Lungeemboli ≤28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
   3. Enhver anamnese med akut myokardieinfarkt ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
   4. Enhver historie med hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association (NYHA) klassifikation III eller IV ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
   5. Enhver hændelse af ventrikulær arytmi ≥ Grad 2 i sværhedsgrad ≤6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
   6. Enhver anamnese med cerebrovaskulær ulykke ≤ 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet
   7. Ukontrolleret hypertension: systolisk tryk ≥160 mmHg eller diastolisk tryk ≥100 mmHg trods antihypertensionsmedicin før første dosis lægemiddel
   8. Enhver episode af synkope eller krampeanfald før første dosis af undersøgelseslægemidlet
7. Patienter med ubehandlede bærere af kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis B-virus (HBV), hvis HBV-DNA er >500 IE/ml, eller patienter med aktivt hepatitis C-virus (HCV) bør udelukkes. Bemærk: Inaktive hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) bærere, behandlet og stabil hepatitis B (HBV DNA <500 IE/ml) og helbredte hepatitis C patienter kan tilmeldes
8. Kendt primær immundefekt eller aktiv HIV

9. Immunsuppression, herunder forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonækvivalent) ≤14 dage før inklusion. Bemærk: Patienter, der i øjeblikket eller tidligere har været på et af følgende steroidregimer, er ikke udelukket:

   1. Adrenal erstatningssteroid (dosis ≤10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende)
   2. Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhaleret kortikosteroid med minimal systemisk absorption
   3. Kort kur (≤7 dage) med kortikosteroid ordineret profylaktisk (f.eks. mod kontrastfarveallergi) eller til behandling af en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen)
10. Levende vaccine inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Sæsonvacciner mod influenza er generelt inaktiverede vacciner, og Covid-vaccination med ikke-levende vaccine er tilladt. Intranasale vacciner er levende vacciner og er ikke tilladt.
11. Transplanteret lever eller patient med hensigt om transplantation
12. Modtog lokoregional terapi til leveren (TACE, transkateter-embolisering, hepatisk arteriel infusion, stråling, radioembolisering eller ablation) i de 4 uger før inklusion
13. Tidligere malignitet, der var aktiv inden for de foregående 3 år efter inklusion, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, der anses for at være helbredt eller med succes reseceret, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller gastrisk cancer eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst karcinomer. Enhver onkologisk samtidig behandling er ikke tilladt i behandlingsperioden.
14. Har modtaget urtemedicin, der bruges til at kontrollere kræft med immunstimulerende egenskaber, der kan interferere med leverfunktionen inden for 14 dage efter den første administration af studielægemidlet
15. Gravide eller ammende kvinder eller patient uden tilstrækkelig prævention
16. Deltagelse i et andet terapeutisk forsøg inden for de 30 dage før undersøgelsens inklusion
17. Patienter, der er frihedsberøvet eller under beskyttende forældremyndighed eller værgemål
18. Patienter, der ikke er i stand til at overholde protokollen af ​​geografiske, sociale eller psykologiske årsager
19. Patienter, der er kvalificerede til behandling med TACE eller SIRT, er ikke tilladt