Immunotherapie testen voor patiënten met leverkanker en matig veranderde leverfuncties (HESTIA)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Patiënt met histologisch bewezen hepatocellulair carcinoom (HCC)
3. Al dan niet voorbehandeld met tyrosinekinaseremmers (bijv. sorafenib, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib)
4. Child-Pugh B-cirrose
5. ALBI (albumine-bilirubine) graad 1 of 2
6. BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Group) B of C
7. Beschikbaarheid van biopsiespecimen bij inschrijving voor studie (genomen binnen 3 maanden na inschrijving)
8. ECOG Prestatiestatus ≤2

9. Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Patiënten mogen ≤14 dagen vóór de monsterafname bij de screening geen bloedtransfusie of groeifactorondersteuning nodig hebben gehad voor het volgende:

      • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
      • Bloedplaatjes ≥75 x 10⁹/L
      • Hemoglobine ≥90 g/L
   2. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥60 ml/min/1,73 m²
   3. Serum totaal bilirubine ≤3 mg/dL
   4. Leverfunctie: ASAT en ALAT ≤5 ULN, albumine >2,0 g/dL
10. Aanwezigheid van meetbare en evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek, en ≥120 dagen na de laatste dosis tislelizumab, en een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben ≤7 dagen na de eerste dosis van tislelizumab. studie medicijn. In het geval van een urinezwangerschapstest moet het een zeer gevoelige urinezwangerschapstest zijn.
12. Niet-steriele mannen moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende ≥120 dagen na de laatste dosis tislelizumab. Een steriele man wordt gedefinieerd als iemand bij wie eerder azoöspermie is aangetoond in een spermaonderzoek als definitief bewijs van onvruchtbaarheid. Mannetjes met een bekend "laag aantal zaadcellen" (consistent met "subfertiliteit") mogen voor de doeleinden van deze studie niet als onvruchtbaar worden beschouwd
13. Patiënten moeten toestemming hebben gegeven voor het onderzoek door een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren voorafgaand aan enige studiespecifieke procedures, bemonstering of analyses. Wanneer de patiënt fysiek niet in staat is om schriftelijke toestemming te geven, kan een vertrouwenspersoon naar keuze, onafhankelijk van de onderzoeker of de opdrachtgever, de toestemming van de patiënt schriftelijk bevestigen
14. Toestemming van de patiënt voor het gebruik van hun verzamelde tumorspecimen, evenals bloedmonsters zoals beschreven in het protocol voor toekomstig wetenschappelijk onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot DNA-, RNA- en eiwitgebaseerde biomarkerdetectie.
15. Patiënt aangesloten bij de sociale zekerheid
16. Mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen om tijdens de behandeling en gedurende 120 dagen na stopzetting van de behandeling geen sperma of eicellen te doneren of op te slaan

Uitsluitingscriteria:

1. Niet meer dan 50% van de lever wordt aangetast door de HCC (volgens de evaluatie van de onderzoekers)
2. Fibrolamellair HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC
3. Eerdere behandeling met immunotherapie (anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-middelen)

4. Geschiedenis van actieve auto-immuunziekte. Opmerking: Patiënten met de volgende ziekten worden niet uitgesloten en kunnen doorgaan met verdere screening:

   1. Diabetes type I
   2. Hypothyreoïdie (op voorwaarde dat het alleen wordt behandeld met hormoonvervangingstherapie)
   3. Gecontroleerde coeliakie
   4. Huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis, alopecia)
   5. Elke andere ziekte die naar verwachting niet zal terugkeren bij afwezigheid van externe uitlokkende factoren
5. Geschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of ongecontroleerde ziekten waaronder longfibrose, acute longziekten

6. Een van de volgende cardiovasculaire risicofactoren:

   1. Cardiale pijn op de borst, gedefinieerd als matige pijn die instrumentele activiteiten van het dagelijks leven beperkt, ≤28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   2. Longembolie ≤28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   3. Elke voorgeschiedenis van een acuut myocardinfarct ≤6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   4. Elke voorgeschiedenis van hartfalen die voldoet aan classificatie III of IV van de New York Heart Association (NYHA) ≤6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   5. Elke gebeurtenis van ventriculaire aritmie ≥ Graad 2 in ernst ≤6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   6. Elke voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident ≤ 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   7. Ongecontroleerde hypertensie: systolische druk ≥160 mmHg of diastolische druk ≥100 mmHg ondanks antihypertensiemedicatie vóór de eerste dosis van het geneesmiddel
   8. Elke episode van syncope of toevallen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
7. Patiënten met onbehandelde dragers van het chronische hepatitis B- of chronische hepatitis B-virus (HBV) met een HBV-DNA van > 500 IE/ml of patiënten met actief hepatitis C-virus (HCV) moeten worden uitgesloten. Opmerking: Inactieve dragers van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), behandelde en stabiele hepatitis B-patiënten (HBV DNA <500 IE/ml) en genezen hepatitis C-patiënten kunnen worden ingeschreven
8. Bekende primaire immunodeficiëntie of actief HIV

9. Immunosuppressie, inclusief proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg/dag prednison-equivalent) ≤14 dagen vóór opname vereist. Opmerking: patiënten die momenteel een van de volgende steroïdenregimes volgen of hebben gehad, worden niet uitgesloten:

   1. Bijniervervangende steroïden (dosis ≤10 mg prednison per dag of equivalent)
   2. Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden met minimale systemische absorptie
   3. Korte kuur (≤7 dagen) van corticosteroïd profylactisch voorgeschreven (bijv. voor contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van een niet-auto-immuunziekte (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen)
10. Levend vaccin binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Let op: Seizoensvaccins voor griep zijn over het algemeen geïnactiveerde vaccins en Covid-vaccinatie met niet-levend vaccin is toegestaan. Intranasale vaccins zijn levende vaccins en zijn niet toegestaan.
11. Getransplanteerde lever, of patiënt met intentie voor transplantatie
12. Kreeg locoregionale therapie voor de lever (TACE, transkatheter-embolisatie, hepatische arteriële infusie, bestraling, radio-embolisatie of ablatie) in de 4 weken vóór opname
13. Eerdere maligniteit actief binnen de voorgaande 3 jaar na inclusie, behalve voor lokaal geneesbare kankers die als genezen worden beschouwd of met succes zijn verwijderd, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of maagkanker, of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst carcinomen. Tijdens de behandelperiode zijn eventuele oncologische begeleidende behandelingen niet toegestaan.
14. Heeft binnen 14 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een kruidengeneesmiddel gekregen dat wordt gebruikt om kanker onder controle te houden met immunostimulerende eigenschappen die de leverfunctie kunnen verstoren
15. Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft of patiënt zonder adequate anticonceptie
16. Deelname aan een ander therapeutisch onderzoek binnen de 30 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek
17. Patiënten die van hun vrijheid zijn beroofd of onder curatele of curatele staan
18. Patiënten die zich om geografische, sociale of psychologische redenen niet aan het protocol kunnen houden
19. Patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met TACE of SIRT worden niet toegelaten