Testování imunoterapie u pacientů s rakovinou jater a středně pozměněnými jaterními funkcemi (HESTIA)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let
2. Pacient s histologicky prokázaným hepatocelulárním karcinomem (HCC)
3. Předléčeno či nikoli inhibitory tyrosinkinázy (např. sorafenib, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib)
4. Child-Pugh B cirhóza
5. ALBI (Albumin-Bilirubin) stupeň 1 nebo 2
6. BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Group) B nebo C
7. Dostupnost bioptického vzorku při zápisu do studie (odebrán do 3 měsíců od zápisu)
8. ECOG Stav výkonu ≤2

9. Přiměřená funkce orgánů, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   1. Pacienti nesmějí vyžadovat krevní transfuzi nebo podporu růstovým faktorem ≤ 14 dní před odběrem vzorku při screeningu z následujících důvodů:

      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l
      • Krevní destičky ≥75 x 10⁹/l
      • Hemoglobin ≥90 g/l
   2. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m²
   3. Celkový bilirubin v séru ≤3 mg/dl
   4. Funkce jater: AST a ALT ≤ 5 ULN, albumin > 2,0 g/dl
10. Přítomnost měřitelného a hodnotitelného onemocnění podle RECIST v1.1
11. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a ≥ 120 dnů po poslední dávce tislelizumabu a mít negativní těhotenský test v moči nebo séru ≤ 7 dnů po první dávce studijní lék. V případě těhotenského testu z moči se musí jednat o vysoce citlivý těhotenský test z moči.
12. Nesterilní muži musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu ≥ 120 dnů po poslední dávce tislelizumabu. Sterilní muž je definován jako muž, u kterého byla azoospermie dříve prokázána při vyšetření vzorku spermatu jako definitivní důkaz neplodnosti. Muži se známým „nízkým počtem spermií“ (v souladu s „subfertilitou“) se pro účely této studie nepovažují za sterilní.
13. Pacienti musí dát souhlas se studií podepsáním a datováním písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků nebo analýzami specifickými pro studii. Není-li pacient fyzicky schopen dát svůj písemný souhlas, může důvěryhodná osoba, kterou si zvolí, nezávislá na zkoušejícím nebo sponzorovi, písemně potvrdit souhlas pacienta.
14. Souhlas pacienta s použitím odebraného vzorku nádoru, jakož i vzorků krve, jak je podrobně uvedeno v protokolu pro budoucí vědecký výzkum, který mimo jiné zahrnuje detekci DNA, RNA a proteinových biomarkerů.
15. Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení
16. Pacienti muži a ženy musí souhlasit s tím, že během léčby a po dobu 120 dnů po ukončení léčby nebudou darovat ani ukládat sperma nebo vajíčka.

Kritéria vyloučení:

1. Ne více než 50 % jater je ovlivněno HCC (podle hodnocení vyšetřovatelů)
2. Fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC
3. Předchozí léčba imunoterapií (látky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4)

4. Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění. Poznámka: Pacienti s následujícími chorobami nejsou vyloučeni a mohou přistoupit k dalšímu screeningu:

   1. Diabetes typu I
   2. Hypotyreóza (za předpokladu, že je léčena pouze hormonální substituční terapií)
   3. Kontrolovaná celiakie
   4. Kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie)
   5. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat při absenci vnějších spouštěcích faktorů
5. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, neinfekční pneumonitida nebo nekontrolovaná onemocnění včetně plicní fibrózy, akutní plicní onemocnění

6. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

   1. Srdeční bolest na hrudi, definovaná jako středně silná bolest, která omezuje instrumentální aktivity každodenního života, ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku
   2. Plicní embolie ≤ 28 dní před první dávkou studovaného léku
   3. Jakákoli anamnéza akutního infarktu myokardu ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
   4. Jakákoli anamnéza srdečního selhání splňující klasifikaci III nebo IV New York Heart Association (NYHA) ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
   5. Jakákoli příhoda ventrikulární arytmie ≥ 2. stupně závažnosti ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
   6. Jakákoli cerebrovaskulární příhoda v anamnéze ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
   7. Nekontrolovaná hypertenze: systolický tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický tlak ≥ 100 mm Hg navzdory antihypertenzním lékům před první dávkou léku
   8. Jakákoli epizoda synkopy nebo záchvatu před první dávkou studovaného léku
7. Pacienti s neléčenými nosiči chronické hepatitidy B nebo chronické hepatitidy B (HBV), jejichž DNA HBV je >500 IU/ml, nebo pacienti s aktivním virem hepatitidy C (HCV) by měli být vyloučeni. Poznámka: Mohou být zařazeni neaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčeni a stabilní pacienti s hepatitidou B (HBV DNA <500 IU/ml) a vyléčení pacienti s hepatitidou C
8. Známá primární imunodeficience nebo aktivní HIV

9. Imunosuprese, včetně subjektů se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg/den ekvivalentu prednisonu) ≤ 14 dní před zařazením. Poznámka: Pacienti, kteří v současnosti nebo dříve užívali některý z následujících steroidních režimů, nejsou vyloučeni:

   1. Steroid pro náhradu nadledvin (dávka ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně)
   2. Lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroid s minimální systémovou absorpcí
   3. Krátká kúra (≤ 7 dní) kortikosteroidy předepsané profylakticky (např. při alergii na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitního stavu (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem)
10. Živá vakcína do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Sezónní vakcíny proti chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny a očkování Covid neživou vakcínou je povoleno. Intranazální vakcíny jsou živé vakcíny a nejsou povoleny.
11. Transplantovaná játra nebo pacient s úmyslem transplantace
12. Přijatá lokoregionální léčba jater (TACE, transkatétrová embolizace, jaterní arteriální infuze, ozařování, radioembolizace nebo ablace) během 4 týdnů před zařazením
13. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let od zařazení, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin považovaných za vyléčené nebo úspěšně resekované, jako jsou bazocelulární nebo spinocelulární karcinomy kůže, povrchové karcinomy močového měchýře nebo karcinomy žaludku nebo karcinomy in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu karcinomy. Během léčebného období není povolena jakákoliv onkologická souběžná léčba.
14. Do 14 dnů od prvního podání hodnoceného léku obdržel jakýkoli rostlinný přípravek používaný k potlačení rakoviny s imunostimulačními vlastnostmi, které mohou interferovat s funkcí jater
15. Těhotné nebo kojící ženy nebo pacientky bez adekvátní antikoncepce
16. Účast v jiné terapeutické studii během 30 dnů před zařazením do studie
17. Pacienti zbavení svobody nebo v ochranné vazbě či opatrovnictví
18. Pacienti neschopní dodržovat protokol z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů
19. Pacienti způsobilí pro léčbu pomocí TACE nebo SIRT nejsou povoleni