Test di immunoterapia per pazienti con cancro al fegato e funzioni epatiche moderatamente alterate (HESTIA)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Paziente che presenta carcinoma epatocellulare (HCC) istologicamente provato
3. Pretrattati o meno con inibitori della tirosin-chinasi (ad es. sorafenib, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib)
4. Cirrosi di Child-Pugh B
5. ALBI (albumina-bilirubina) grado 1 o 2
6. BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Group) B o C
7. Disponibilità del campione bioptico all'arruolamento nello studio (prelevato entro 3 mesi dall'arruolamento)
8. ECOG Performance status ≤2

9. Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

   1. I pazienti non devono aver richiesto una trasfusione di sangue o il supporto del fattore di crescita ≤14 giorni prima della raccolta del campione allo screening per quanto segue:

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
      • Piastrine ≥75 x 10⁹/L
      • Emoglobina ≥90 g/L
   2. Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥60 ml/min/1,73 mq
   3. Bilirubina totale sierica ≤3 mg/dL
   4. Funzionalità epatica: ASAT e ALAT ≤5 ULN, albumina >2,0 g/dL
10. Presenza di malattia misurabile e valutabile secondo RECIST v1.1
11. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e ≥120 giorni dopo l'ultima dose di tislelizumab e avere un test di gravidanza su siero o urina negativo ≤7 giorni dalla prima dose di farmaco in studio. In caso di test di gravidanza sulle urine, deve essere un test di gravidanza sulle urine altamente sensibile.
12. I maschi non sterili devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per ≥120 giorni dopo l'ultima dose di tislelizumab. Un maschio sterile è definito come uno per il quale l'azoospermia è stata precedentemente dimostrata in un esame del campione di sperma come prova definitiva di infertilità. I maschi con noto "basso numero di spermatozoi" (coerente con "sub-fertilità") non devono essere considerati sterili ai fini di questo studio
13. I pazienti devono aver fornito il consenso per lo studio firmando e datando un modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio. Quando il paziente non è fisicamente in grado di dare il proprio consenso scritto, una persona di fiducia di sua scelta, indipendente dallo sperimentatore o dallo sponsor, può confermare per iscritto il consenso del paziente
14. Il paziente acconsente all'uso del campione tumorale raccolto, nonché dei campioni di sangue come descritto nel protocollo per la futura ricerca scientifica che include, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, il rilevamento di biomarcatori basati su DNA, RNA e proteine.
15. Paziente iscritto a regime previdenziale
16. I pazienti uomini e donne devono acconsentire a non donare o conservare sperma o ovuli durante il trattamento e per 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento

Criteri di esclusione:

1. Non più del 50% del fegato è interessato dall'HCC (secondo la valutazione dei ricercatori)
2. HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
3. Precedente trattamento con immunoterapia (agenti anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4)

4. Storia di malattia autoimmune attiva. Nota: i pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono procedere a ulteriori screening:

   1. Diabete di tipo I
   2. Ipotiroidismo (a condizione che sia gestito solo con terapia ormonale sostitutiva)
   3. Celiachia controllata
   4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, alopecia)
   5. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi in assenza di fattori scatenanti esterni
5. Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie non controllate tra cui fibrosi polmonare, malattie polmonari acute

6. Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare:

   1. Dolore toracico cardiaco, definito come dolore moderato che limita le attività strumentali della vita quotidiana, ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
   2. Embolia polmonare ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
   3. - Qualsiasi storia di infarto miocardico acuto ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
   4. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca conforme alla classificazione III o IV della New York Heart Association (NYHA) ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
   5. Qualsiasi evento di aritmia ventricolare di gravità ≥ Grado 2 ≤6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
   6. - Qualsiasi storia di accidente cerebrovascolare ≤ 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
   7. Ipertensione incontrollata: pressione sistolica ≥160 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg nonostante i farmaci antipertensivi prima della prima dose del farmaco
   8. Qualsiasi episodio di sincope o convulsioni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
7. Devono essere esclusi i pazienti con epatite cronica B non trattata o portatori del virus dell'epatite B cronica (HBV) il cui DNA dell'HBV è >500 UI/mL o pazienti con virus dell'epatite C (HCV) attivo. Nota: possono essere arruolati i portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), i pazienti con epatite B trattati e stabili (HBV DNA <500 UI/mL) e i pazienti con epatite C curata
8. Immunodeficienza primaria nota o HIV attivo

9. Immunosoppressione, compresi i soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg/die di prednisone equivalente) ≤14 giorni prima dell'inclusione. Nota: non sono esclusi i pazienti che sono attualmente o sono stati precedentemente in uno dei seguenti regimi di steroidi:

   1. Steroide sostitutivo surrenale (dose ≤10 mg al giorno di prednisone o equivalente)
   2. Corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico minimo
   3. Breve ciclo (≤7 giorni) di corticosteroidi prescritti come profilassi (ad es., per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di una condizione non autoimmune (ad es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergeni da contatto)
10. Vaccino vivo entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. Nota: i vaccini stagionali per l'influenza sono generalmente vaccini inattivati ​​e la vaccinazione Covid con vaccino non vivo è consentita. I vaccini intranasali sono vaccini vivi e non sono consentiti.
11. Fegato trapiantato o paziente con intenzione di trapianto
12. Ricevuta terapia locoregionale al fegato (TACE, embolizzazione transcatetere, infusione arteriosa epatica, radioterapia, radioembolizzazione o ablazione) nelle 4 settimane precedenti l'inclusione
13. Precedenti tumori maligni attivi entro i precedenti 3 anni dall'inclusione, ad eccezione dei tumori curabili localmente considerati curati o resecati con successo, come tumori cutanei a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o tumori gastrici o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella carcinomi. Eventuali trattamenti oncologici concomitanti non sono consentiti durante il periodo di cura.
14. Ha ricevuto qualsiasi medicinale a base di erbe usato per controllare il cancro con proprietà immunostimolanti che possono interferire con la funzionalità epatica entro 14 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio
15. Donne in gravidanza o che allattano o pazienti senza contraccezione adeguata
16. Partecipazione a un altro studio terapeutico nei 30 giorni precedenti l'inclusione nello studio
17. Pazienti privati ​​della libertà o sotto custodia cautelare o tutela
18. Pazienti impossibilitati ad aderire al protocollo per motivi geografici, sociali o psicologici
19. Non sono ammessi pazienti idonei al trattamento mediante TACE o SIRT