Behandling af ektopisk forkalkning ved Fahrs sygdom eller syndrom (CALCIFADE)

Fahrs sygdom, videnskabeligt kendt som primær familiær hjerneforkalkning (PFBC), er en neurodegenerativ sygdom, hvor alle patienter har bilaterale karassocierede forkalkninger i basalganglierne i fravær af andre sekundære årsager til hjerneforkalkninger. Når en sekundær årsag identificeres, bruges udtrykket Fahrs syndrom ofte. Dominant nedarvet PFBC er forbundet med mutationer i fire gener; opløst stof bærer familie 20 medlem 2 (SLC20A2), xenotropisk og polytropisk retrovirus receptor 1 (XPR1), blodplade-afledt vækstfaktor b (PDGFB) og blodplade-afledt vækstfaktor receptor b (PDGFRB). Recessivt nedarvet PFBC er forbundet med mutationer i to gener; myogenese-regulerende glycosidase (MYORG) og junctional adhæsionsmolekyle 2 (JAM2). Mutationer i de kendte gener tegner sig for halvdelen af ​​patienterne, hvilket tyder på genetisk heterogenitet, med nye gener, der endnu ikke er opdaget. Den estimerede minimale prævalens i studier med PFBC diagnosticeret med genetiske og billeddiagnostiske undersøgelser er 2,1 til 6,6 pr. 1.000, hvilket tyder på, at PFBC faktisk ikke er en sjælden lidelse og er underdiagnosticeret. Den kliniske penetration af Fahrs sygdom eller syndrom er ufuldstændig og heterogen bestående af neuropsykiatriske tegn (depression, angst, psykose), kognitiv tilbagegang, bevægelsesforstyrrelser (ataksi, dystoni, Parkinsonisme) og forskellige andre tegn (migræne, taleforstyrrelser, smerter, anfald) . Symptomerne starter mellem 30 og 50 år og er (langsomt) fremadskridende. Symptomatiske patienter har en øget risiko for afhængighed af daglige aktiviteter og forringet livskvalitet.

Histologi viser små kar- og kapillærforkalkninger, vaskulær insufficiens og blod-hjernebarriereskader. Neural patologi er blevet beskrevet, og der er indikationer på, at forkalkninger kan interferere med neurale kredsløb. Det vides ikke, hvordan mutationer i forskellige gener fører til en fælles patologi. Alligevel tilhører PFBC en gruppe af genetiske sygdomme, der på grund af forskellige typer af forkert fosformetabolisme fører til mangel på uorganisk pyrophosphat (PPi). PPi er den stærkeste hæmmer af ektopisk forkalkning i kroppen. PPi kan erstattes af etidronat, en stabil molekylær homolog af PPi og et velkendt bisphosphonat, der er blevet brugt bredt. I øjeblikket behandles de sjældne genetiske sygdomme Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), Generaliseret Arteriel Calcification of Infancy (GACI) og Arteriel Calcification på grund af Cluster of Designation 73 (CD73) mangel (ACDC) med denne medicin. I PFBC blev det vist, at Pi Transporter 2 (PiT2) er kompromitteret på grund af mutationer i SLC20A2-genet. PiT2-transportøren spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af ​​Pi-homeostase, som er afgørende for adenosintrifosfatsyntese. En anden mutation, XPR1 er ansvarlig for fosfatudstrømning, og mutationer fører her til calciumaflejring i endotelceller. For nylig blev det vist, at mutationer i PDGFB- og PDGFRB-generne får osteoblastlignende celler til at mediere i forkalkningsprocessen, som det også blev vist hos PXE-, GACI- og ACDC-patienter.

I øjeblikket er sygdomsmodificerende behandlinger ikke tilgængelige for patienter med Fahrs sygdom eller syndrom. Men i en lille case-serie blev det vist, at alendronat var effektivt i den kliniske behandling af flere patienter med Fahrs sygdom eller syndrom. Nu er tiden kommet til at undersøge effektiviteten af ​​behandling med bisfosfonater hos patienter med Fahrs sygdom eller syndrom i et randomiseret kontrolleret forsøg.