Tratamiento de la calcificación ectópica en la enfermedad o síndrome de Fahr (CALCIFADE)

La enfermedad de Fahr, conocida científicamente como calcificación cerebral familiar primaria (PFBC), es una enfermedad neurodegenerativa en la que todos los pacientes presentan calcificaciones bilaterales asociadas a vasos en los ganglios basales en ausencia de otras causas secundarias de calcificaciones cerebrales. Cuando se identifica una causa secundaria, a menudo se usa el término síndrome de Fahr. El PFBC de herencia dominante se asocia con mutaciones en cuatro genes; solute carrier family 20 miembro 2 (SLC20A2), receptor de retrovirus xenotrópico y politrópico 1 (XPR1), factor de crecimiento derivado de plaquetas b (PDGFB) y receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas b (PDGFRB). El PFBC de herencia recesiva se asocia con mutaciones en dos genes; glucosidasa reguladora de la miogénesis (MYORG) y molécula de adhesión de unión 2 (JAM2). Las mutaciones en los genes conocidos representan la mitad de los pacientes, lo que sugiere heterogeneidad genética, con nuevos genes aún por descubrir. La prevalencia mínima estimada en estudios con PFBC diagnosticado con estudios genéticos y de imágenes es de 2,1 a 6,6 por 1000, lo que sugiere que PFBC en realidad no es un trastorno raro y está infradiagnosticado. La penetración clínica de la enfermedad o síndrome de Fahr es incompleta y heterogénea y comprende signos neuropsiquiátricos (depresión, ansiedad, psicosis), deterioro cognitivo, trastornos del movimiento (ataxia, distonía, parkinsonismo) y varios otros signos (migraña, trastornos del habla, dolor, convulsiones) . Los síntomas comienzan entre los 30 y los 50 años y son (lentamente) progresivos. Los pacientes sintomáticos tienen un mayor riesgo de dependencia en las actividades de la vida diaria y deterioro de la calidad de vida.

La histología muestra calcificaciones de pequeños vasos y capilares, insuficiencia vascular y daño de la barrera hematoencefálica. Se ha descrito patología neural y hay indicios de que las calcificaciones podrían interferir con los circuitos neurales. No se sabe cómo las mutaciones en diferentes genes conducen a una patología común. Sin embargo, PFBC pertenece a un grupo de enfermedades genéticas que, debido a diferentes tipos de metabolismo defectuoso del fósforo, conduce a una escasez de pirofosfato inorgánico (PPi). PPi es el inhibidor más fuerte de la calcificación ectópica en el cuerpo. El PPi se puede reemplazar por etidronato, un homólogo molecular estable del PPi y un bisfosfonato bien conocido que se ha utilizado ampliamente. En la actualidad, las enfermedades genéticas raras pseudoxantoma elástico (PXE), la calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI) y la calcificación arterial debida a la deficiencia del grupo de designación 73 (CD73) (ACDC) se tratan con éxito con este medicamento. En PFBC se demostró que debido a mutaciones en el gen SLC20A2 el Pi Transporter 2 (PiT2) está comprometido. El transportador PiT2 juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de Pi, que es esencial para la síntesis de trifosfato de adenosina. Otra mutación, XPR1, es responsable de la salida de fosfato y las mutaciones aquí conducen a la deposición de calcio en las células endoteliales. Recientemente, se demostró que las mutaciones en los genes PDGFB y PDGFRB hacen que las células osteoblásticas medien en el proceso de calcificación, como también se demostró en pacientes con PXE, GACI y ACDC.

Actualmente, las terapias modificadoras de la enfermedad no están disponibles para pacientes con la enfermedad o el síndrome de Fahr. Sin embargo, en una pequeña serie de casos se demostró que el alendronato fue eficaz en el tratamiento clínico de varios pacientes con enfermedad o síndrome de Fahr. Ahora ha llegado el momento de investigar la eficacia del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con enfermedad o síndrome de Fahr en un ensayo controlado aleatorio.