Tratamento da calcificação ectópica na doença ou síndrome de Fahr (CALCIFADE)

A doença de Fahr, cientificamente conhecida como calcificação cerebral familiar primária (PFBC), é uma doença neurodegenerativa na qual todos os pacientes apresentam calcificações associadas a vasos bilaterais nos gânglios da base na ausência de outras causas secundárias de calcificações cerebrais. Quando uma causa secundária é identificada, o termo síndrome de Fahr é freqüentemente usado. O PFBC herdado de forma dominante está associado a mutações em quatro genes; família de transportadores de soluto 20 membro 2 (SLC20A2), receptor de retrovírus xenotrópico e politrópico 1 (XPR1), fator de crescimento derivado de plaquetas b (PDGFB) e receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas b (PDGFRB). O PFBC herdado recessivamente está associado a mutações em dois genes; glicosidase reguladora da miogênese (MYORG) e molécula de adesão juncional 2 (JAM2). Mutações nos genes conhecidos respondem por metade dos pacientes, sugerindo heterogeneidade genética, com novos genes ainda a serem descobertos. A prevalência mínima estimada em estudos com PFBC diagnosticados com estudos genéticos e de imagem é de 2,1 a 6,6 por 1.000, sugerindo que PFBC na verdade não é um distúrbio raro e é subdiagnosticado. A penetração clínica da doença ou síndrome de Fahr é incompleta e heterogênea, compreendendo sinais neuropsiquiátricos (depressão, ansiedade, psicose), declínio cognitivo, distúrbios do movimento (ataxia, distonia, parkinsonismo) e vários outros sinais (enxaqueca, distúrbios da fala, dor, convulsões) . Os sintomas começam entre 30 e 50 anos e são (lentamente) progressivos. Pacientes sintomáticos têm um risco aumentado de dependência nas atividades da vida diária e qualidade de vida prejudicada.

A histologia mostra calcificações de pequenos vasos e capilares, insuficiência vascular e danos na barreira hematoencefálica. A patologia neural foi descrita e há indícios de que as calcificações podem interferir nos circuitos neurais. Não se sabe como mutações em diferentes genes levam a uma patologia comum. No entanto, o PFBC pertence a um grupo de doenças genéticas que, devido a diferentes tipos de metabolismo de fósforo defeituoso, leva a uma escassez de pirofosfato inorgânico (PPi). O PPi é o inibidor mais forte da calcificação ectópica no corpo. O PPi pode ser substituído por etidronato, um homólogo molecular estável do PPi e um bisfosfonato bem conhecido que tem sido amplamente utilizado. Atualmente, as raras doenças genéticas Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), Calcificação Arterial Generalizada da Infância (GACI) e Calcificação Arterial devido à deficiência de Cluster de Designação 73 (CD73) (ACDC) são tratadas com sucesso com este medicamento. No PFBC, foi demonstrado que, devido a mutações no gene SLC20A2, o Pi Transporter 2 (PiT2) está comprometido. O transportador PiT2 desempenha um papel importante na manutenção da homeostase do Pi, que é essencial para a síntese de trifosfato de adenosina. Outra mutação, XPR1 é responsável pelo efluxo de fosfato e as mutações aqui levam à deposição de cálcio nas células endoteliais. Recentemente, foi demonstrado que mutações nos genes PDGFB e PDGFRB fazem com que células semelhantes a osteoblastos medeiem o processo de calcificação, como também foi demonstrado em pacientes com PXE, GACI e ACDC.

Atualmente, as terapias modificadoras da doença não estão disponíveis para pacientes com doença ou síndrome de Fahr. No entanto, em uma pequena série de casos, foi demonstrado que o alendronato foi eficaz no tratamento clínico de vários pacientes com doença ou síndrome de Fahr. Agora chegou a hora de investigar a eficácia do tratamento com bisfosfonatos em pacientes com doença ou síndrome de Fahr em um estudo controlado randomizado.