Behandling av ektopisk förkalkning vid Fahrs sjukdom eller syndrom (CALCIFADE)

Fahrs sjukdom, vetenskapligt känd som primär familjär hjärnförkalkning (PFBC), är en neurodegenerativ sjukdom där alla patienter uppvisar bilaterala kärlrelaterade förkalkningar i basalganglierna i frånvaro av andra sekundära orsaker till hjärnförkalkning. När en sekundär orsak identifieras används ofta termen Fahrs syndrom. Dominant ärvt PFBC är associerat med mutationer i fyra gener; lösta bärarfamilj 20 medlem 2 (SLC20A2), xenotropisk och polytropisk retrovirusreceptor 1 (XPR1), trombocythärledd tillväxtfaktor b (PDGFB) och trombocythärledd tillväxtfaktorreceptor b (PDGFRB). Recessivt ärvt PFBC är associerat med mutationer i två gener; myogenes-reglerande glykosidas (MYORG) och junctional adhesion molekyl 2 (JAM2). Mutationer i de kända generna står för hälften av patienterna, vilket tyder på genetisk heterogenitet, med nya gener som ännu inte har upptäckts. Den uppskattade minimala prevalensen i studier med PFBC diagnostiserade med genetiska studier och avbildningsstudier är 2,1 till 6,6 per 1 000, vilket tyder på att PFBC faktiskt inte är en sällsynt sjukdom och är underdiagnostiserad. Den kliniska penetrationen av Fahrs sjukdom eller syndrom är ofullständig och heterogen bestående av neuropsykiatriska tecken (depression, ångest, psykos), kognitiv försämring, rörelsestörningar (ataxi, dystoni, Parkinsonism) och olika andra tecken (migrän, talstörningar, smärta, anfall) . Symtomen börjar mellan 30 och 50 år och är (långsamt) progressiva. Symtomatiska patienter har en ökad risk för beroende av dagliga aktiviteter och försämrad livskvalitet.

Histologi visar små kärl- och kapillärförkalkningar, vaskulär insufficiens och skador på blod-hjärnbarriären. Neural patologi har beskrivits och det finns indikationer på att förkalkningar kan störa neurala kretsar. Det är inte känt hur mutationer i olika gener leder till en gemensam patologi. Ändå tillhör PFBC en grupp genetiska sjukdomar som på grund av olika typer av felaktig fosformetabolism leder till brist på oorganiskt pyrofosfat (PPi). PPi är den starkaste hämmaren av ektopisk förkalkning i kroppen. PPi kan ersättas med etidronat, en stabil molekylär homolog av PPi och ett välkänt bisfosfonat som har använts flitigt. För närvarande behandlas de sällsynta genetiska sjukdomarna Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), Generalized Arterial Calcification of Infancy (GACI) och Arterial Calcification på grund av Cluster of Designation 73 (CD73) brist (ACDC) framgångsrikt med denna medicin. I PFBC visades det att på grund av mutationer i SLC20A2-genen är Pi Transporter 2 (PiT2) äventyrad. PiT2-transportören spelar en viktig roll i upprätthållandet av Pi-homeostas som är avgörande för adenosintrifosfatsyntesen. En annan mutation, XPR1 är ansvarig för fosfatutflöde och mutationer leder här till kalciumdeposition i endotelceller. Nyligen visades det att mutationer i PDGFB- och PDGFRB-generna orsakar osteoblastliknande celler att mediera i förkalkningsprocessen, vilket också visades hos PXE-, GACI- och ACDC-patienter.

För närvarande är sjukdomsmodifierande terapier inte tillgängliga för patienter med Fahrs sjukdom eller syndrom. I en liten fallserie visades det dock att alendronat var effektivt vid klinisk behandling av flera patienter med Fahrs sjukdom eller syndrom. Nu är det dags att undersöka effektiviteten av behandling med bisfosfonater hos patienter med Fahrs sjukdom eller syndrom i en randomiserad kontrollerad studie.