Kohdunulkoisen kalkkeutumisen hoito Fahrin taudissa tai oireyhtymässä (CALCIFADE)

Fahrin tauti, joka tunnetaan tieteellisesti primaarisena familiaalisena aivojen kalkkeutumana (PFBC), on hermostoa rappeuttava sairaus, jossa kaikilla potilailla on molemminpuolisia verisuoniin liittyviä kalkkeutumia tyviganglioissa ilman muita toissijaisia ​​aivojen kalkkeutumisen syitä. Kun toissijainen syy tunnistetaan, käytetään usein termiä Fahrin oireyhtymä. Dominoivasti periytyvä PFBC liittyy mutaatioihin neljässä geenissä; liuenneen aineen kantajaperheen 20 jäsen 2 (SLC20A2), ksenotrooppinen ja polytrooppinen retrovirusreseptori 1 (XPR1), verihiutaleperäinen kasvutekijä b (PDGFB) ja verihiutaleperäinen kasvutekijäreseptori b (PDGFRB). Resessiivisesti periytyvä PFBC liittyy mutaatioihin kahdessa geenissä; myogeneesiä säätelevä glykosidaasi (MYORG) ja liitosadheesiomolekyyli 2 (JAM2). Mutaatiot tunnetuissa geeneissä muodostavat puolet potilaista, mikä viittaa geneettiseen heterogeenisuuteen, ja uusia geenejä ei ole vielä löydetty. Arvioitu minimaalinen esiintyvyys tutkimuksissa, joissa PFBC on diagnosoitu geneettisillä ja kuvantamistutkimuksilla, on 2,1–6,6 tapausta 1000 kohden, mikä viittaa siihen, että PFBC ei itse asiassa ole harvinainen sairaus ja se on alidiagnosoitu. Fahrin taudin tai oireyhtymän kliininen levinneisyys on epätäydellinen ja heterogeeninen sisältäen neuropsykiatrisia oireita (masennus, ahdistuneisuus, psykoosi), kognitiivisen heikkenemisen, liikehäiriöitä (ataksia, dystonia, parkinsonismi) ja monia muita merkkejä (migreeni, puhehäiriöt, kipu, kohtaukset) . Oireet alkavat 30–50 vuoden iässä ja ovat (hitaasti) eteneviä. Oireista kärsivillä potilailla on lisääntynyt riippuvuuden riski päivittäisissä toimissa ja heikentynyt elämänlaatu.

Histologia osoittaa pienten verisuonten ja hiussuonien kalkkeutumista, verisuonten vajaatoimintaa ja veri-aivoesteen vaurioita. Hermoston patologia on kuvattu, ja on viitteitä siitä, että kalkkeutumat voisivat häiritä hermopiirejä. Ei tiedetä, kuinka eri geenien mutaatiot johtavat yhteiseen patologiaan. Silti PFBC kuuluu geneettisten sairauksien ryhmään, joka erityyppisten virheellisten fosforin aineenvaihdunnan vuoksi johtaa epäorgaanisen pyrofosfaatin (PPi) pulaan. PPi on vahvin ektooppisen kalkkeutumisen estäjä kehossa. PPi voidaan korvata etidronaatilla, PPi:n stabiililla molekyylihomologilla ja hyvin tunnetulla bisfosfonaatilla, jota on käytetty laajalti. Tällä lääkkeellä hoidetaan tällä hetkellä onnistuneesti harvinaisia ​​geneettisiä sairauksia Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), yleistynyt vauvojen kalkkiutuminen (GACI) ja valtimoiden kalkkeutuminen, joka johtuu 73:n (CD73) puutteesta (ACDC). PFBC:ssä osoitettiin, että SLC20A2-geenin mutaatioiden vuoksi Pi Transporter 2 (PiT2) on vaarantunut. PiT2-kuljettajalla on tärkeä rooli adenosiinitrifosfaattisynteesille välttämättömän Pi-homeostaasin ylläpitämisessä. Toinen mutaatio, XPR1, on vastuussa fosfaatin ulosvirtauksesta, ja mutaatiot johtavat tässä kalsiumin kertymiseen endoteelisoluihin. Äskettäin osoitettiin, että mutaatiot PDGFB- ja PDGFRB-geeneissä saavat osteoblastin kaltaiset solut välittämään kalkkeutumisprosessia, kuten osoitettiin myös PXE-, GACI- ja ACDC-potilailla.

Tällä hetkellä sairautta modifioivia hoitoja ei ole saatavilla potilaille, joilla on Fahrin tauti tai oireyhtymä. Pienessä tapaussarjassa kuitenkin osoitettiin, että alendronaatti oli tehokas useiden Fahrin tautia tai oireyhtymää sairastavien potilaiden kliinisessä hoidossa. Nyt on aika tutkia bisfosfonaattihoidon tehokkuutta Fahrin tautia tai oireyhtymää sairastavilla potilailla satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa.