Leczenie zwapnień ektopowych w chorobie lub zespole Fahra (CALCIFADE)

Choroba Fahra, naukowo znana jako pierwotne rodzinne zwapnienie mózgu (PFBC), jest chorobą neurodegeneracyjną, w której u wszystkich pacjentów występują obustronne zwapnienia związane z naczyniami w zwojach podstawy mózgu przy braku innych wtórnych przyczyn zwapnień mózgu. Kiedy identyfikuje się przyczynę wtórną, często używa się terminu zespół Fahra. Dziedziczony dominująco PFBC jest związany z mutacjami w czterech genach; 20 członków rodziny nośników substancji rozpuszczonej 2 (SLC20A2), ksenotropowy i politropowy receptor retrowirusowy 1 (XPR1), płytkopochodny czynnik wzrostu b (PDGFB) i receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu b (PDGFRB). Recesywnie dziedziczona PFBC jest związana z mutacjami w dwóch genach; glikozydaza regulująca miogenezę (MYORG) i łącząca cząsteczka adhezyjna 2 (JAM2). Mutacje w znanych genach dotyczą połowy pacjentów, co sugeruje genetyczną heterogeniczność, a nowe geny jeszcze nie zostały odkryte. Szacowana minimalna częstość występowania PFBC w badaniach genetycznych i obrazowych wynosi od 2,1 do 6,6 na 1000, co sugeruje, że PFBC w rzeczywistości nie jest rzadkim zaburzeniem i jest niedodiagnozowany. Kliniczna penetracja choroby lub zespołu Fahra jest niepełna i niejednorodna, obejmująca objawy neuropsychiatryczne (depresja, lęk, psychoza), pogorszenie funkcji poznawczych, zaburzenia ruchowe (ataksja, dystonia, parkinsonizm) i różne inne objawy (migrena, zaburzenia mowy, ból, drgawki). . Objawy zaczynają się między 30 a 50 rokiem życia i są (powoli) postępujące. Pacjenci z objawami mają zwiększone ryzyko uzależnienia w czynnościach dnia codziennego i pogorszenia jakości życia.

Histologia wykazuje zwapnienia małych naczyń i naczyń włosowatych, niewydolność naczyń i uszkodzenie bariery krew-mózg. Opisano patologię nerwową i istnieją przesłanki, że zwapnienia mogą zakłócać obwody nerwowe. Nie wiadomo, w jaki sposób mutacje w różnych genach prowadzą do wspólnej patologii. Jednak PFBC należy do grupy chorób genetycznych, które na skutek różnego rodzaju wadliwego metabolizmu fosforu prowadzą do niedoboru nieorganicznego pirofosforanu (PPi). PPi jest najsilniejszym inhibitorem zwapnienia pozamacicznego w organizmie. PPi można zastąpić etidronianem, stabilnym molekularnym homologiem PPi i dobrze znanym bisfosfonianem, który był szeroko stosowany. Obecnie rzadkie choroby genetyczne Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), uogólnione zwapnienie tętnic niemowlęcych (GACI) i zwapnienie tętnic spowodowane niedoborem Cluster of Designation 73 (CD73) (ACDC) są z powodzeniem leczone tym lekiem. W PFBC wykazano, że z powodu mutacji w genie SLC20A2 transporter Pi 2 (PiT2) jest upośledzony. Transporter PiT2 odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy Pi, która jest niezbędna do syntezy trifosforanu adenozyny. Inna mutacja, XPR1, jest odpowiedzialna za wypływ fosforanów, a mutacje tutaj prowadzą do odkładania się wapnia w komórkach śródbłonka. Ostatnio wykazano, że mutacje w genach PDGFB i PDGFRB powodują, że komórki osteoblastopodobne pośredniczą w procesie zwapnienia, co wykazano również u pacjentów z PXE, GACI i ACDC.

Obecnie terapie modyfikujące przebieg choroby nie są dostępne dla pacjentów z chorobą lub zespołem Fahra. Jednak w małej serii przypadków wykazano, że alendronian był skuteczny w leczeniu klinicznym kilku pacjentów z chorobą lub zespołem Fahra. Teraz przyszedł czas na zbadanie skuteczności leczenia bisfosfonianami u pacjentów z chorobą lub zespołem Fahra w randomizowanym badaniu kontrolowanym.