Behandlung von ektopischer Verkalkung bei Fahr-Krankheit oder -Syndrom (CALCIFADE)

Die Fahr-Krankheit, wissenschaftlich als primäre familiäre Hirnverkalkung (PFBC) bekannt, ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der alle Patienten bilaterale gefäßassoziierte Verkalkungen in den Basalganglien aufweisen, wenn keine anderen sekundären Ursachen für Hirnverkalkungen vorliegen. Wenn eine sekundäre Ursache identifiziert wird, wird häufig der Begriff Fahr-Syndrom verwendet. Dominant vererbte PFBC ist mit Mutationen in vier Genen assoziiert; Solute Carrier Family 20 Mitglied 2 (SLC20A2), xenotroper und polytroper Retrovirus-Rezeptor 1 (XPR1), Thrombozyten-Wachstumsfaktor b (PDGFB) und Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor b (PDGFRB). Rezessiv vererbte PFBC ist mit Mutationen in zwei Genen verbunden; Myogenese-regulierende Glycosidase (MYORG) und Junctional Adhäsionsmolekül 2 (JAM2). Mutationen in den bekannten Genen machen die Hälfte der Patienten aus, was auf genetische Heterogenität hindeutet, wobei neue Gene noch entdeckt werden müssen. Die geschätzte minimale Prävalenz in Studien mit genetisch und bildgebend diagnostiziertem PFBC beträgt 2,1 bis 6,6 pro 1.000, was darauf hindeutet, dass PFBC eigentlich keine seltene Erkrankung ist und unterdiagnostiziert wird. Die klinische Durchdringung des Morbus Fahr oder des Syndroms ist unvollständig und heterogen und umfasst neuropsychiatrische Symptome (Depression, Angst, Psychose), kognitiven Rückgang, Bewegungsstörungen (Ataxie, Dystonie, Parkinsonismus) und verschiedene andere Symptome (Migräne, Sprachstörungen, Schmerzen, Krampfanfälle). . Die Symptome beginnen zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr und sind (langsam) fortschreitend. Symptomatische Patienten haben ein erhöhtes Risiko für eine Abhängigkeit bei Aktivitäten des täglichen Lebens und eine eingeschränkte Lebensqualität.

Die Histologie zeigt kleine Gefäß- und Kapillarverkalkungen, Gefäßinsuffizienz und Schäden an der Blut-Hirn-Schranke. Es wurde eine neurale Pathologie beschrieben und es gibt Hinweise darauf, dass Verkalkungen die neuralen Schaltkreise stören könnten. Es ist nicht bekannt, wie Mutationen in verschiedenen Genen zu einer gemeinsamen Pathologie führen. PFBC gehört jedoch zu einer Gruppe von genetischen Erkrankungen, die aufgrund unterschiedlicher Arten des fehlerhaften Phosphorstoffwechsels zu einem Mangel an anorganischem Pyrophosphat (PPi) führen. PPi ist der stärkste Inhibitor der ektopischen Verkalkung im Körper. PPi kann durch Etidronat ersetzt werden, ein stabiles molekulares Homolog von PPi und ein gut bekanntes Bisphosphonat, das weit verbreitet ist. Derzeit werden die seltenen genetischen Erkrankungen Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), Generalized Arterial Calcification of Infancy (GACI) und Arterial Calcification due to Cluster of Designation 73 (CD73) deficiency (ACDC) erfolgreich mit diesem Medikament behandelt. Bei PFBC wurde gezeigt, dass durch Mutationen im SLC20A2-Gen der Pi-Transporter 2 (PiT2) beeinträchtigt ist. Der PiT2-Transporter spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Pi-Homöostase, die für die Adenosintriphosphat-Synthese essentiell ist. Eine weitere Mutation, XPR1, ist für den Phosphatausfluss verantwortlich und Mutationen führen hier zu einer Kalziumablagerung in Endothelzellen. Kürzlich wurde gezeigt, dass Mutationen in den PDGFB- und PDGFRB-Genen dazu führen, dass osteoblastenähnliche Zellen den Verkalkungsprozess vermitteln, wie es auch bei PXE-, GACI- und ACDC-Patienten gezeigt wurde.

Derzeit sind für Patienten mit Morbus Fahr oder Syndrom keine krankheitsmodifizierenden Therapien verfügbar. In einer kleinen Fallserie wurde jedoch gezeigt, dass Alendronat bei der klinischen Behandlung mehrerer Patienten mit Morbus Fahr oder Syndrom wirksam war. Nun ist es an der Zeit, die Wirksamkeit der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit Morbus Fahr oder Syndrom in einer randomisierten kontrollierten Studie zu untersuchen.