Trattamento della calcificazione ectopica nella malattia o sindrome di Fahr (CALCIFADE)

La malattia di Fahr, scientificamente nota come calcificazione cerebrale familiare primaria (PFBC), è una malattia neurodegenerativa in cui tutti i pazienti presentano calcificazioni associate ai vasi bilaterali nei gangli della base in assenza di altre cause secondarie di calcificazioni cerebrali. Quando viene identificata una causa secondaria, viene spesso utilizzato il termine sindrome di Fahr. La PFBC ereditata in modo dominante è associata a mutazioni in quattro geni; famiglia di portatori di soluti 20 membro 2 (SLC20A2), recettore retrovirus xenotropico e politropico 1 (XPR1), fattore di crescita derivato dalle piastrine b (PDGFB) e recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine b (PDGFRB). Il PFBC ereditato in modo recessivo è associato a mutazioni in due geni; glicosidasi che regola la miogenesi (MYORG) e la molecola di adesione giunzionale 2 (JAM2). Le mutazioni nei geni conosciuti rappresentano la metà dei pazienti, suggerendo un'eterogeneità genetica, con nuovi geni ancora da scoprire. La prevalenza minima stimata negli studi con PFBC diagnosticata con studi genetici e di imaging è compresa tra 2,1 e 6,6 per 1.000, suggerendo che la PFBC non è in realtà una malattia rara ed è sottodiagnosticata. La penetrazione clinica della malattia o sindrome di Fahr è incompleta ed eterogenea comprendente segni neuropsichiatrici (depressione, ansia, psicosi), declino cognitivo, disturbi del movimento (atassia, distonia, parkinsonismo) e vari altri segni (emicrania, disturbi del linguaggio, dolore, convulsioni) . I sintomi iniziano tra i 30 ei 50 anni e sono (lentamente) progressivi. I pazienti sintomatici hanno un aumentato rischio di dipendenza nelle attività della vita quotidiana e una ridotta qualità della vita.

L'istologia mostra calcificazioni di piccoli vasi e capillari, insufficienza vascolare e danni alla barriera emato-encefalica. È stata descritta una patologia neurale e vi sono indicazioni che le calcificazioni potrebbero interferire con i circuiti neurali. Non è noto come le mutazioni in geni diversi portino a una patologia comune. Eppure PFBC appartiene a un gruppo di malattie genetiche che a causa di diversi tipi di metabolismo del fosforo difettoso porta a una carenza di pirofosfato inorganico (PPi). PPi è il più forte inibitore della calcificazione ectopica nel corpo. Il PPi può essere sostituito dall'etidronato, un omologo molecolare stabile del PPi e un ben noto bifosfonato ampiamente utilizzato. Attualmente, le rare malattie genetiche Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), la calcificazione arteriosa generalizzata dell'infanzia (GACI) e la calcificazione arteriosa dovuta al deficit del cluster di designazione 73 (CD73) (ACDC) sono trattate con successo con questo farmaco. In PFBC, è stato dimostrato che a causa di mutazioni nel gene SLC20A2 il Pi Transporter 2 (PiT2) è compromesso. Il trasportatore PiT2 svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi del Pi che è essenziale per la sintesi dell'adenosina trifosfato. Un'altra mutazione, XPR1 è responsabile dell'efflusso di fosfato e le mutazioni qui portano alla deposizione di calcio nelle cellule endoteliali. Recentemente, è stato dimostrato che le mutazioni nei geni PDGFB e PDGFRB inducono le cellule simili agli osteoblasti a mediare nel processo di calcificazione, come è stato dimostrato anche nei pazienti PXE, GACI e ACDC.

Attualmente, le terapie modificanti la malattia non sono disponibili per i pazienti con malattia o sindrome di Fahr. Tuttavia, in una piccola serie di casi è stato dimostrato che l'alendronato era efficace nel trattamento clinico di diversi pazienti con malattia o sindrome di Fahr. Ora è giunto il momento di indagare l'efficacia del trattamento con bifosfonati nei pazienti con malattia o sindrome di Fahr in uno studio controllato randomizzato.