Undersøgelse af autologe tumor-drænende lymfeknude-afledte lymfocytter for avanceret HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i dette forsøg skal deltageren:

1. Har underskrevet det informerede samtykke til studiedeltagelse.
2. Vær et kvindefag og i alderen mellem 18 og 70 år.
3. Har lokalt fremskreden eller tilbagevendende inoperabel HER2-negativ brystkræft (stadie IIIB~IIIC), som ikke kan behandles med helbredende hensigt ELLER har metastatisk brystkræft (stadie IV). HER2-negativ brystkræft er defineret af de seneste ASCO/CAP-retningslinjer. Deltagerne bør virke klinisk stabile efter investigators mening.
4. Deltagere med østrogenreceptor (ER)-positiv og/eller progesteronreceptor (PR)-positiv brystkræft har svigtet mindst én linje af hormonbehandling eller CDK4/6-hæmmer, eller er passende kandidater til kemoterapi. Deltagere med ER-positiv og/eller PR-positiv brystkræft kan have modtaget ubegrænset forudgående kemoterapi. Deltagere med triple-negativ brystkræft (TNBC) kan have modtaget ubegrænsede tidligere behandlinger for brystkræft.
5. Har ikke modtaget de kemoterapeutiske lægemidler og immuncheckpoint-hæmmere, der er beregnet til at blive brugt i denne undersøgelse i de tidligere behandlinger for stadium IIIB, IIIC eller IV brystkræft. Deltagere, der modtog de samme kemoterapeutiske lægemidler og/eller immun checkpoint-hæmmer i (neo)adjuverende omgivelser som i denne undersøgelse, er kun kvalificerede, hvis der er gået ≥12 måneder mellem afslutningen af ​​behandlingen med helbredende hensigt (f.eks. datoen for primær brysttumor operation eller dato for sidste adjuverende kemoterapiadministration, alt efter hvad der skete sidst) og tilmeldingen til denne undersøgelse.
6. Har ikke modtaget nogen tidligere adoptiv celleterapi.
7. Være egnet til behandling med nab-paclitaxel eller gemcitabin/carboplatin og camrelizumab som vurderet af investigator.
8. Få tilgængelige tumor-drænende lymfeknuder ved kirurgi for at dyrke LNL.
9. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Mållæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses kun for at kunne måles, hvis de har vist utvetydig progression baseret på RECIST 1.1 efter strålebehandling.
10. Har givet nyligt eller nyligt opnået biopsi fra en lokalt fremskreden eller tilbagevendende inoperabel eller metastatisk tumorlæsion til patologisk undersøgelse af molekylær subtype og PD-L1-ekspression, medmindre det er kontraindiceret på grund af utilgængelighed på stedet og/eller betænkeligheder fra deltagernes sikkerhed.
11. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
12. Har en forventet levetid ≥4 måneder.

13. Påvise tilstrækkelig normal organfunktion:

    BEMÆRK: Blodkomponent- eller cytokinbehandling er ikke tilladt inden for 14 dage før operationen.

    1. Rutinemæssig blodprøve:

       • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Lymfocyttal (LC) >0,5×10^9/L
       • Blodplader (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L

    2. Leverfunktionstest:

       • AST og ALT ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN for deltagere med levermetastaser)
       • ALP ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN for deltagere med lever- eller knoglemetastaser)
       • Total bilirubin ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dL for deltagere med Gilberts syndrom)

    3. Nyrefunktionstest:

       • Beregnet kreatininclearance (CrCL) ≥45 mL/min ELLER kreatinin ≤1,5 ​​× ULN

    4. Koagulationsfunktionstest:

       • APTT ≤1,5 ​​×ULN
       • INR eller PT ≤1,5×ULN

    5. Doppler ekkokardiografi:

       • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %

    6. Lungefunktionstest:

       • FEV1≥60 %
14. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem et år (eller længere som specificeret af lokale institutionelle retningslinjer) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før LNL-infusion.

15. Har en specificeret udvaskningsperiode fra tidligere kræftbehandlinger til tilmeldingen:

    • Angiogenesehæmmere: 4 uger
    • Kemoterapi eller målrettet terapi: 3 uger
    • Strålebehandling: 2 uger
    • Hormonbehandling: en uge
16. Er kommet sig efter tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger til Grad ≤1 i henhold til CTCAE version 5.0 kriterier eller opfyldt kriterierne for normal organfunktion specificeret ovenfor, bortset fra andengrads perifer nerveskade, alopeci, leukodermi, hypothyroidisme kontrolleret af thyreoideahormonerstatningsterapi, type 1-diabetes kontrolleret af insulinbehandling og andre irreversible toksiske hændelser, som ikke ville blive forværret af LNL-infusion som vurderet af investigator (f.eks. høretab).

Ekskluderingskriterier:

Deltageren skal udelukkes fra at deltage i dette forsøg, hvis deltageren:

1. Har hurtigt fremadskridende tumorer, som vurderet af investigator.
2. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis bortset fra tidligere behandlede og radiografisk stabile CNS-metastaser, eller CNS-metastaser uden medicinbehov og kortikosteroidafhængighed. For at påvise radiografisk stabilitet af hjernemetastaser kræves der mindst 2 hjernebilleddannelsesvurderinger efter behandling: (1) Den første hjernebilleddannelse skal erhverves efter behandling af hjernemetastaser er afsluttet; (2) Den anden hjernebilleddannelse skal foretages under screening og 4 uger efter den tidligere hjernebilleddannelse efter behandling.
3. Har rygmarvskompression, der ikke afhjælpes ved operation eller strålebehandling. Deltagere med tidligere behandlet rygmarvskompression kan deltage, forudsat at de kompressionsrelaterede symptomer er lindret inden for mere end en uge før operation for tumor-drænende lymfeknuder.
4. Har ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites. Deltagere med indlagt kateter kan deltage.
5. Har ukontrollerede kræftsmerter som vurderet af efterforskeren. Deltagere med behov for smertestillende medicin skal have en behandlingsplan inden tilmelding. Symptomatiske læsioner, der er egnede til palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning.
6. Har en kendt yderligere malignitet inden for de sidste 5 år. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, in situ livmoderhalskræft og duktalt karcinom in situ, der har gennemgået radikal mastektomi.
7. Har en kendt historie med kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, (1) kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation Klasse > 2), (2) ustabil angina pectoris, (3) myokardieinfarkt i fortiden 3 måneder, (4) supraventrikulær arytmi eller ventrikulær arytmi, der kræver behandlinger.
8. Har interstitiel lungebetændelse eller aktiv lungebetændelse, der har kliniske implikationer, eller andre luftvejssygdomme, der alvorligt påvirker lungefunktionen.
9. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller har en uforklarlig feber på >38,5 ℃ undtagen feber forårsaget af kræft.
10. Har arterielle og/eller venøse trombotiske hændelser inden for de seneste 5 måneder, f.eks. cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose eller lungeemboli.

11. Deltager i øjeblikket i en klinisk undersøgelse og modtager et forsøgsmiddel og/eller bruger et forsøgsudstyr, eller har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsmiddel og/eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før tilmelding.

    Bemærk: Forsøgspersoner, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en klinisk undersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 4 uger siden sidste dosis af forsøgsmidlet og/eller fjernelse af enheden.

12. Har en kendt psykiatrisk, alkohol- eller stofmisbrugslidelse.
13. Er gravid eller ammer.
14. Har en aktiv autoimmun sygdom, en historie med autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (f.eks. med brug af prednison i en dosis på >10 mg pr. dag eller andre kortikosteroider i en tilsvarende dosis). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
15. Har en historie med medfødt immundefekt eller erhvervet immundefekt (f.eks. positiv serologisk test for HIV).
16. Har tuberkulose inden for det seneste år, eller har en historie med aktiv tuberkulose i mere end et år, men har ikke modtaget regelmæssige behandlinger.
17. Har kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C. Deltagere, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantigen (HBcAg) positive, kan deltage, forudsat at HBV DNA-niveauet er normalt. Deltagere, der er hepatitis C-antistof-positive, kan deltage, forudsat at HCV-DNA-niveauet er normalt. Bærere af HBV eller HCV skal modtage antivirusbehandling og tage regelmæssige DNA-kopinummertest under dette forsøg.
18. Har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger før tilmelding, eller planlægger at modtage en levende vaccine under dette forsøg.
19. Har en historie med allogen knoglemarv eller organtransplantation.
20. Har en historie med overfølsomhed eller allergi over for lægemidlerne i denne undersøgelse og enhver af deres komponenter, herunder, men ikke begrænset til, LNL, cyclophosphamid, fludarabin, interleukin-2, dimethylsulfoxid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), dextran-40 , antibiotika (β-lactam antibiotika, gentamicin), camrelizumab, nab-paclitaxel eller gemcitabin/carboplatin).
21. Har kontraindikation for brug af IL-2, herunder, men ikke begrænset til, refraktær eller intraktabel epilepsi og aktiv gastrointestinal blødning.
22. Har en historie med grad≥2 neuropati.
23. Modtager medicin forbudt i kombination med undersøgelsesbehandlinger som beskrevet i de respektive produktetiketter, medmindre medicinen blev stoppet inden for 7 dage før tilmelding.
24. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller gøre undersøgelsesdeltagelsen ikke forenelig med deltagerens bedste interesse. af efterforskeren.