Estudio de linfocitos derivados de ganglios linfáticos que drenan tumores autólogos para el cáncer de mama HER2 negativo avanzado

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este ensayo, el participante debe:

1. Haber firmado el consentimiento informado para participar en el estudio.
2. Ser sujeto del sexo femenino y tener entre 18 y 70 años.
3. Tiene cáncer de mama HER2-negativo inoperable localmente avanzado o recurrente (Estadio IIIB~IIIC) que no se puede tratar con intención curativa O tiene cáncer de mama metastásico (Estadio IV). El cáncer de mama HER2 negativo se define en las directrices ASCO/CAP más recientes. Los participantes deben parecer clínicamente estables en opinión del investigador.
4. Las participantes con cáncer de mama con receptor de estrógeno (ER) positivo y/o receptor de progesterona (PR) positivo no han respondido al menos a una línea de terapia hormonal o inhibidor de CDK4/6, o son candidatas adecuadas para quimioterapia. Las participantes con cáncer de mama positivo para ER y/o positivo para PR pueden haber recibido quimioterapia previa ilimitada. Los participantes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) pueden haber recibido tratamientos previos ilimitados para el cáncer de mama.
5. No haber recibido los medicamentos quimioterapéuticos y el inhibidor del punto de control inmunitario que se pretende utilizar en este estudio en los tratamientos anteriores para el cáncer de mama en estadio IIIB, IIIC o IV. Los participantes que recibieron los mismos fármacos quimioterapéuticos y/o inhibidores del punto de control inmunitario en el contexto de (neo)adyuvancia como en este estudio son elegibles, solo si han transcurrido ≥12 meses entre la finalización del tratamiento con intención curativa (p. ej., fecha del tumor de mama primario cirugía o la fecha de la última administración de quimioterapia adyuvante, lo que haya ocurrido en último lugar) y la inscripción en este estudio.
6. No haber recibido ninguna terapia celular adoptiva previa.
7. Ser adecuado para el tratamiento con nab-paclitaxel o gemcitabina/carboplatino y camrelizumab según lo juzgue el investigador.
8. Tener ganglios linfáticos de drenaje tumoral accesibles mediante cirugía para hacer crecer LNL.
9. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones diana situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles, solo si han mostrado una progresión inequívoca según RECIST 1.1 después de la radioterapia.
10. Haber proporcionado una biopsia reciente o recientemente obtenida de una lesión tumoral inoperable o metastásica localmente avanzada o recurrente para el examen patológico del subtipo molecular y la expresión de PD-L1, a menos que esté contraindicado debido a la inaccesibilidad del sitio o preocupaciones de seguridad del participante.
11. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
12. Tener esperanza de vida ≥4 meses.

13. Demostrar una adecuada función normal de los órganos:

    NOTA: No se permite la terapia con componentes sanguíneos o citocinas dentro de los 14 días anteriores a la cirugía.

    1. Análisis de sangre de rutina:

       • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L
       • Recuento de linfocitos (LC) >0,5×10^9/L
       • Plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L

    2. Pruebas de función hepática:

       • AST y ALT ≤2.5 ×LSN (≤5×LSN para participantes con metástasis hepáticas)
       • ALP ≤2.5 ×LSN (≤5×LSN para participantes con metástasis óseas o hepáticas)
       • Bilirrubina total ≤1,5×LSN (≤3,0 mg/dL para participantes con síndrome de Gilbert)

    3. Prueba de función renal:

       • Depuración de creatinina calculada (CrCL) ≥45 ml/min O creatinina ≤1,5 ​​× LSN

    4. Prueba de función de coagulación:

       • TTPA ≤1,5 ​​×LSN
       • INR o TP ≤1.5×ULN

    5. Ecocardiografía Doppler:

       • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 %

    6. Prueba de función pulmonar:

       • FEV1≥60%
14. Las mujeres participantes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta un año (o más, según lo especifiquen las pautas institucionales locales) después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la infusión de LNL.

15. Tener un período de lavado específico desde las terapias anticancerígenas anteriores hasta la inscripción:

    • Inhibidores de la angiogénesis: 4 semanas
    • Quimioterapia o terapia dirigida: 3 semanas
    • Radioterapia: 2 semanas
    • Terapia hormonal: una semana
16. Se han recuperado de eventos adversos relacionados con la terapia previa a Grado ≤ 1 según los criterios de la versión 5.0 de CTCAE o cumplieron con los criterios de función orgánica normal especificados anteriormente, excepto por lesión nerviosa periférica de segundo grado, alopecia, leucodermia, hipotiroidismo controlado por terapia de reemplazo de hormona tiroidea, diabetes tipo 1 controlada por terapia con insulina y otros eventos tóxicos irreversibles que no se verían exacerbados por la infusión de LNL a juicio del investigador (p. ej., pérdida de audición).

Criterio de exclusión:

El participante debe ser excluido de participar en este ensayo si el participante:

1. Tiene tumores que progresan rápidamente, a juicio del investigador.
2. Tiene metástasis en el SNC activa conocida y/o meningitis carcinomatosa, excepto metástasis en el SNC previamente tratadas y radiográficamente estables, o metástasis en el SNC sin necesidad de medicación y dependencia de corticosteroides. Para demostrar la estabilidad radiográfica de las metástasis cerebrales, se requiere un mínimo de 2 evaluaciones de imágenes cerebrales posteriores al tratamiento: (1) la primera imagen cerebral debe adquirirse después de que se haya completado el tratamiento de las metástasis cerebrales; (2) La segunda imagen cerebral debe obtenerse durante la selección y 4 semanas después de la imagen cerebral posterior al tratamiento anterior.
3. Tiene compresión de la médula espinal que no se alivia con cirugía o radioterapia. Los participantes con compresión de la médula espinal previamente tratada pueden participar siempre que los síntomas relacionados con la compresión se alivian en más de una semana antes de la cirugía para los ganglios linfáticos que drenan el tumor.
4. Tiene derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis. Los participantes con catéter permanente pueden participar.
5. Tiene dolor de cáncer no controlado según lo juzgado por el investigador. Los participantes que requieran medicamentos para el dolor deben tener un plan de tratamiento antes de la inscripción. Las lesiones sintomáticas adecuadas para radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción.
6. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida en los últimos 5 años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer de cuello uterino in situ y el carcinoma ductal in situ que se ha sometido a una mastectomía radical.
7. Tiene un historial conocido de enfermedad cardiovascular, que incluye, entre otros, (1) insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) angina de pecho inestable, (3) infarto de miocardio en el pasado 3 meses, (4) arritmia supraventricular o arritmia ventricular que requiere tratamientos.
8. Tiene neumonía intersticial o neumonía activa que tiene implicación clínica, u otras enfermedades respiratorias que afectan gravemente la función pulmonar.
9. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico o tiene una fiebre inexplicable de >38,5 ℃, excepto fiebres causadas por cáncer.
10. Tiene eventos trombóticos arteriales y/o venosos en los últimos 5 meses, por ejemplo, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

11. Participa actualmente en un estudio clínico y recibe un agente en investigación y/o usa un dispositivo en investigación, o ha participado en un estudio clínico y recibe un agente en investigación y/o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.

    Nota: Los sujetos que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio clínico pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente en investigación y/o la extracción del dispositivo.

12. Tiene un trastorno psiquiátrico conocido, abuso de alcohol o abuso de sustancias.
13. Está embarazada o amamantando.
14. Tiene una enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune o enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico (p. ej., con el uso de prednisona en una dosis de >10 mg por día u otros corticosteroides en una dosis equivalente). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
15. Tiene antecedentes de inmunodeficiencia congénita o inmunodeficiencia adquirida (p. ej., serología positiva para VIH).
16. Tiene tuberculosis en el último año, o tiene antecedentes de tuberculosis activa durante más de un año pero no recibió tratamientos regulares.
17. Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida. Los participantes que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el antígeno central de la hepatitis B (HBcAg) pueden participar siempre que el nivel de ADN del VHB sea normal. Los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden participar siempre que el nivel de ADN del VHC sea normal. Los portadores de HBV o HCV deben recibir terapia antivirus y realizar pruebas regulares de número de copias de ADN durante este ensayo.
18. Ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o planea recibir una vacuna viva durante este ensayo.
19. Tiene antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de órganos.
20. Tiene antecedentes de hipersensibilidad o alergia a los medicamentos de este estudio y a cualquiera de sus componentes, incluidos, entre otros, LNL, ciclofosfamida, fludarabina, interleucina-2, dimetilsulfóxido (DMSO), albúmina sérica humana (HSA), dextrano-40 , antibióticos (betalactámicos, gentamicina), camrelizumab, nab-paclitaxel o gemcitabina/carboplatino).
21. Tiene contraindicaciones para el uso de IL-2, incluidas, entre otras, epilepsia refractaria o intratable y hemorragia gastrointestinal activa.
22. Tiene antecedentes de neuropatía de grado ≥2.
23. Está prohibido recibir algún medicamento en combinación con los tratamientos del estudio, tal como se describe en las respectivas etiquetas del producto, a menos que se suspenda el medicamento dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
24. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación durante toda la duración del estudio o hacer que la participación en el estudio no sea compatible con el mejor interés del participante, en la opinión del investigador.