Studie van autologe tumorafvoerende lymfeklier-afgeleide lymfocyten voor geavanceerde HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet de deelnemer:

1. De geïnformeerde toestemming voor deelname aan de studie hebben ondertekend.
2. Een vrouwelijk onderwerp zijn en tussen de 18 en 70 jaar oud zijn.
3. U heeft lokaal gevorderde of recidiverende inoperabele HER2-negatieve borstkanker (stadium IIIB~IIIC) die niet met curatieve bedoelingen kan worden behandeld OF u heeft gemetastaseerde borstkanker (stadium IV). HER2-negatieve borstkanker wordt gedefinieerd door de meest recente ASCO/CAP-richtlijnen. Deelnemers moeten naar de mening van de onderzoeker klinisch stabiel lijken.
4. Deelnemers met oestrogeenreceptor (ER)-positieve en/of progesteronreceptor (PR)-positieve borstkanker hebben ten minste één lijn van hormonale therapie of CDK4/6-remmer gefaald, of zijn geschikte kandidaten voor chemotherapie. Deelnemers met ER-positieve en/of PR-positieve borstkanker hebben mogelijk vooraf onbeperkt chemotherapie gekregen. Deelnemers met triple-negatieve borstkanker (TNBC) hebben mogelijk onbeperkt eerdere behandelingen voor borstkanker gekregen.
5. U hebt niet de chemotherapeutische geneesmiddelen en immuuncontrolepuntremmers ontvangen die bedoeld zijn om in deze studie te worden gebruikt bij eerdere behandelingen voor borstkanker in stadium IIIB, IIIC of IV. Deelnemers die dezelfde chemotherapeutica en/of immuuncheckpointremmer kregen in de (neo)adjuvante setting als in deze studie komen alleen in aanmerking als er ≥12 maanden zijn verstreken tussen de voltooiing van de behandeling met curatieve intentie (bijv. datum van primaire borsttumor operatie of de datum van de laatste toediening van adjuvante chemotherapie, afhankelijk van wat het laatst heeft plaatsgevonden) en de deelname aan dit onderzoek.
6. Heb geen eerdere adoptieve celtherapie gekregen.
7. Geschikt zijn voor behandeling met nab-paclitaxel of gemcitabine/carboplatine en camrelizumab, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
8. Toegankelijke tumorafvoerende lymfeklieren hebben door middel van een operatie om LNL te laten groeien.
9. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Doellaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden alleen als meetbaar beschouwd als ze een ondubbelzinnige progressie hebben laten zien op basis van RECIST 1.1 na radiotherapie.
10. Recent of pas verkregen biopsie hebben verstrekt van een lokaal gevorderde of terugkerende niet-operabele of gemetastaseerde tumorlaesie voor pathologisch onderzoek van het moleculaire subtype en de PD-L1-expressie, tenzij gecontra-indiceerd vanwege ontoegankelijkheid van de locatie en/of bezorgdheid over de veiligheid van de deelnemer.
11. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 hebben.
12. Levensverwachting ≥4 maanden hebben.

13. Demonstreer een adequate normale orgaanfunctie:

    OPMERKING: Behandeling met bloedproducten of cytokines is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voor de operatie.

    1. Routinematige bloedtest:

       • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Lymfocytentelling (LC) >0,5×10^9/L
       • Bloedplaatjes (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L

    2. Leverfunctietest:

       • ASAT en ALAT ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN voor deelnemers met levermetastasen)
       • ALP ≤2,5 ×ULN (≤5×ULN voor deelnemers met lever- of botmetastasen)
       • Totaal bilirubine ≤1,5×ULN (≤3,0 mg/dL voor deelnemers met het syndroom van Gilbert)

    3. Nierfunctietest:

       • Berekende creatinineklaring (CrCL) ≥45 ml/min OF creatinine ≤1,5 ​​× ULN

    4. Stollingsfunctietest:

       • APTT ≤1,5 ​​×ULN
       • INR of PT ≤1,5×ULN

    5. Doppler-echocardiografie:

       • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%

    6. Longfunctietest:

       • FEV1≥60%
14. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor het verloop van het onderzoek tot een jaar (of langer zoals gespecificeerd door lokale institutionele richtlijnen) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de LNL-infusie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

15. Een gespecificeerde wash-outperiode hebben van eerdere antikankertherapieën tot de inschrijving:

    • Angiogeneseremmers: 4 weken
    • Chemotherapie of gerichte therapie: 3 weken
    • Radiotherapie: 2 weken
    • Hormonale therapie: een week
16. Hersteld zijn van eerdere therapiegerelateerde bijwerkingen tot Graad ≤1 volgens CTCAE versie 5.0-criteria of voldeden aan de criteria van normale orgaanfunctie zoals hierboven gespecificeerd, behalve tweedegraads perifere zenuwbeschadiging, alopecia, leukodermie, hypothyreoïdie gecontroleerd door schildklierhormoonsubstitutietherapie, type 1-diabetes onder controle gehouden door insulinetherapie en andere onomkeerbare toxische gebeurtenissen die niet zouden worden verergerd door LNL-infusie, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. gehoorverlies).

Uitsluitingscriteria:

De deelnemer moet worden uitgesloten van deelname aan dit onderzoek als de deelnemer:

1. Heeft snel voortschrijdende tumoren, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
2. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis behalve eerder behandelde en radiografisch stabiele CZS-metastasen, of CZS-metastasen zonder medicatiebehoefte en corticosteroïdafhankelijkheid. Om de radiografische stabiliteit van hersenmetastasen aan te tonen, zijn minimaal 2 hersenbeeldvormingsbeoordelingen na de behandeling vereist: (1) De eerste hersenbeeldvorming moet worden verkregen nadat de behandeling van hersenmetastasen is voltooid; (2) De tweede beeldvorming van de hersenen moet worden verkregen tijdens de screening en 4 weken na de vorige beeldvorming van de hersenen na de behandeling.
3. Heeft compressie van het ruggenmerg die niet wordt verlicht door een operatie of radiotherapie. Deelnemers met eerder behandelde ruggenmergcompressie kunnen deelnemen op voorwaarde dat de compressiegerelateerde symptomen meer dan een week voorafgaand aan de operatie voor tumorafvoerende lymfeklieren zijn verlicht.
4. Heeft ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites. Deelnemers met een verblijfskatheter mogen deelnemen.
5. Heeft ongecontroleerde kankerpijn zoals beoordeeld door de onderzoeker. Deelnemers die pijnmedicatie nodig hebben, moeten vóór inschrijving een behandelplan hebben. Symptomatische laesies die geschikt zijn voor palliatieve radiotherapie moeten vóór inschrijving worden behandeld.
6. Heeft een bekende bijkomende maligniteit in de afgelopen 5 jaar. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, in situ baarmoederhalskanker en ductaal carcinoom in situ dat een radicale borstamputatie heeft ondergaan.
7. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot, (1) congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] functionele classificatie Klasse > 2), (2) onstabiele angina pectoris, (3) hartinfarct in het verleden 3 maanden, (4) supraventriculaire aritmie of ventriculaire aritmie die behandeling vereist.
8. Heeft interstitiële pneumonie of actieve pneumonie met klinische implicaties, of andere aandoeningen van de luchtwegen die de longfunctie ernstig aantasten.
9. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist of heeft onverklaarbare koorts van >38,5℃ behalve koorts veroorzaakt door kanker.
10. Arteriële en/of veneuze trombotische voorvallen heeft gehad in de afgelopen 5 maanden, bijv. cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie.

11. Neemt momenteel deel aan een klinische studie en ontvangt een onderzoeksmiddel en/of gebruikt een onderzoeksapparaat, of heeft deelgenomen aan een klinische studie en een onderzoeksmiddel ontvangen en/of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.

    Opmerking: proefpersonen die de follow-upfase van een klinisch onderzoek zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang er 4 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis van het onderzoeksmiddel en/of het verwijderen van het hulpmiddel.

12. Heeft een bekende psychiatrische stoornis, alcoholmisbruik of middelenmisbruik.
13. Is zwanger of geeft borstvoeding.
14. Heeft een actieve auto-immuunziekte, een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (bijv. met gebruik van prednison in een dosis van >10 mg per dag of andere corticosteroïden in een equivalente dosis). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.
15. Heeft een voorgeschiedenis van aangeboren immunodeficiëntie of verworven immunodeficiëntie (bijv. positieve serologische test voor HIV).
16. Heeft in het afgelopen jaar tuberculose gehad, of heeft in het verleden meer dan een jaar actieve tuberculose gehad, maar is niet regelmatig behandeld.
17. Heeft bekende actieve hepatitis B of hepatitis C. Deelnemers die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantigeen (HBcAg)-positief zijn, mogen deelnemen op voorwaarde dat het HBV DNA-niveau normaal is. Deelnemers die hepatitis C-antilichaampositief zijn, mogen deelnemen op voorwaarde dat het HCV-DNA-niveau normaal is. Dragers van HBV of HCV moeten tijdens deze proef antivirustherapie krijgen en regelmatig DNA-kopienummertests ondergaan.
18. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving een levend vaccin gekregen of is van plan om tijdens deze proef een levend vaccin te krijgen.
19. Heeft een voorgeschiedenis van allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
20. Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergie voor de geneesmiddelen in deze studie en een van hun componenten, inclusief maar niet beperkt tot LNL, cyclofosfamide, fludarabine, interleukine-2, dimethylsulfoxide (DMSO), humaan serumalbumine (HSA), dextran-40 antibiotica (β-lactam-antibiotica, gentamicine), camrelizumab, nab-paclitaxel of gemcitabine/carboplatine).
21. Heeft een contra-indicatie voor het gebruik van IL-2, inclusief maar niet beperkt tot refractaire of hardnekkige epilepsie en actieve gastro-intestinale bloedingen.
22. Heeft een voorgeschiedenis van graad ≥2 neuropathie.
23. Is het ontvangen van medicijnen verboden in combinatie met studiebehandelingen zoals beschreven op de respectieve productetiketten, tenzij de medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving werd stopgezet.
24. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, deelname gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of deelname aan het onderzoek niet verenigbaar zou kunnen maken met het belang van de deelnemer, naar de mening van de rechercheur.