Étude des lymphocytes autologues dérivés des ganglions lymphatiques de drainage tumoral pour le cancer du sein HER2 négatif avancé

Critère d'intégration:

Pour pouvoir participer à cet essai, le participant doit :

1. Avoir signé le consentement éclairé à la participation à l'étude.
2. Être un sujet féminin et âgé entre 18 et 70 ans.
3. Avoir un cancer du sein HER2 négatif localement avancé ou récurrent inopérable (stade IIIB ~ IIIC) qui ne peut pas être traité avec une intention curative OU avoir un cancer du sein métastatique (stade IV). Le cancer du sein HER2-négatif est défini par les dernières directives ASCO/CAP. Les participants doivent apparaître cliniquement stables de l'avis de l'investigateur.
4. Les participantes atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou aux récepteurs de la progestérone (PR) ont échoué à au moins une ligne d'hormonothérapie ou d'inhibiteur de CDK4/6, ou sont des candidates appropriées pour la chimiothérapie. Les participantes atteintes d'un cancer du sein ER-positif et/ou PR-positif peuvent avoir reçu une chimiothérapie antérieure illimitée. Les participantes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) peuvent avoir reçu un nombre illimité de traitements antérieurs contre le cancer du sein.
5. N'ont pas reçu les médicaments chimiothérapeutiques et l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire destinés à être utilisés dans cette étude dans les traitements antérieurs pour le cancer du sein de stade IIIB, IIIC ou IV. Les participants qui ont reçu les mêmes médicaments chimiothérapeutiques et/ou inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans le cadre (néo)adjuvant que dans cette étude sont éligibles, uniquement si ≥ 12 mois se sont écoulés entre la fin du traitement à visée curative (par exemple, la date de la tumeur mammaire primaire chirurgie ou date de la dernière administration de chimiothérapie adjuvante, selon la dernière éventualité) et l'inscription à cette étude.
6. N'avoir reçu aucune thérapie cellulaire adoptive antérieure.
7. Être apte au traitement par nab-paclitaxel ou gemcitabine/carboplatine et camrelizumab selon le jugement de l'investigateur.
8. Avoir des ganglions lymphatiques drainant la tumeur accessibles par chirurgie pour développer le LNL.
9. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions cibles situées dans une zone préalablement irradiée ne sont considérées comme mesurables que si elles ont montré une progression non équivoque basée sur RECIST 1.1 après radiothérapie.
10. Avoir fourni une biopsie récemment ou nouvellement obtenue d'une lésion tumorale inopérable ou métastatique localement avancée ou récurrente pour l'examen pathologique du sous-type moléculaire et de l'expression de PD-L1, sauf contre-indication en raison de l'inaccessibilité du site et/ou des problèmes de sécurité des participants.
11. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
12. Avoir une espérance de vie ≥4 mois.

13. Démontrer un fonctionnement normal adéquat des organes :

    REMARQUE : La thérapie par composants sanguins ou par cytokines n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant la chirurgie.

    1. Test sanguin de routine :

       • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Numération lymphocytaire (LC) > 0,5 × 10 ^ 9/L
       • Plaquettes (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hémoglobine (Hb) ≥90 g/L

    2. Test de la fonction du foie:

       • AST et ALT ≤2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
       • ALP ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques ou osseuses)
       • Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN (≤3,0 mg/dL pour les participants atteints du syndrome de Gilbert)

    3. Test de la fonction rénale :

       • Clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 45 mL/min OU créatinine ≤ 1,5 × LSN

    4. Test de la fonction de coagulation :

       • APTT ≤ 1,5 × LSN
       • INR ou PT ≤1.5×ULN

    5. Echocardiographie Doppler :

       • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %

    6. Test de la fonction pulmonaire :

       • FEV1≥60 %
14. Les participantes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à un an (ou plus, comme spécifié par les directives institutionnelles locales) après la dernière dose du traitement à l'étude. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la perfusion de LNL.

15. Avoir une période de sevrage spécifiée entre les traitements anticancéreux antérieurs et l'inscription :

    • Inhibiteurs de l'angiogenèse : 4 semaines
    • Chimiothérapie ou thérapie ciblée : 3 semaines
    • Radiothérapie : 2 semaines
    • Hormonothérapie : une semaine
16. Avoir récupéré d'événements indésirables liés au traitement antérieur à un grade ≤ 1 selon les critères de la version 5.0 du CTCAE ou répondre aux critères de fonctionnement normal des organes spécifiés ci-dessus, à l'exception des lésions des nerfs périphériques du deuxième degré, de l'alopécie, de la leucodermie, de l'hypothyroïdie contrôlée par un traitement hormonal substitutif thyroïdien, diabète de type 1 contrôlé par l'insulinothérapie, et d'autres événements toxiques irréversibles qui ne seraient pas exacerbés par la perfusion de LNL selon le jugement de l'investigateur (par exemple, perte auditive).

Critère d'exclusion:

Le participant doit être exclu de la participation à cet essai s'il :

1. A des tumeurs à progression rapide, à en juger par l'investigateur.
2. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse, à l'exception des métastases du SNC préalablement traitées et radiographiquement stables, ou des métastases du SNC sans nécessité de médicaments et dépendance aux corticostéroïdes. Pour démontrer la stabilité radiographique des métastases cérébrales, un minimum de 2 évaluations d'imagerie cérébrale post-traitement sont nécessaires : (1) La première imagerie cérébrale doit être acquise après la fin du traitement des métastases cérébrales ; (2) La deuxième imagerie cérébrale doit être obtenue lors du dépistage et 4 semaines après la précédente imagerie cérébrale post-traitement.
3. A une compression de la moelle épinière non soulagée par la chirurgie ou la radiothérapie. Les participants ayant subi une compression de la moelle épinière précédemment traitée peuvent participer à condition que les symptômes liés à la compression soient soulagés dans un délai de plus d'une semaine avant la chirurgie des ganglions lymphatiques drainant la tumeur.
4. A un épanchement pleural incontrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite. Les participants avec cathéter à demeure peuvent participer.
5. A une douleur cancéreuse incontrôlée à en juger par l'investigateur. Les participants nécessitant des analgésiques doivent avoir un plan de traitement avant l'inscription. Les lésions symptomatiques adaptées à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription.
6. A une tumeur maligne supplémentaire connue au cours des 5 dernières années. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif, le cancer du col de l'utérus in situ et le carcinome canalaire in situ qui a subi une mastectomie radicale.
7. A des antécédents connus de maladie cardiovasculaire, y compris, mais sans s'y limiter, (1) une insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification fonctionnelle de la New York Heart Association [NYHA]> 2), (2) une angine de poitrine instable, (3) un infarctus du myocarde dans le passé 3 mois, (4) arythmie supraventriculaire ou arythmie ventriculaire nécessitant des traitements.
8. A une pneumonie interstitielle ou une pneumonie active qui a des implications cliniques, ou d'autres maladies respiratoires qui affectent gravement la fonction pulmonaire.
9. A une infection active nécessitant un traitement systémique ou a une fièvre inexpliquée > 38,5℃ sauf les fièvres causées par le cancer.
10. A présenté des événements thrombotiques artériels et/ou veineux au cours des 5 derniers mois, par exemple un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

11. Participe actuellement à une étude clinique et reçoit un agent expérimental et/ou utilise un dispositif expérimental, ou a participé à une étude clinique et a reçu un agent expérimental et/ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription.

    Remarque : Les sujets qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude clinique peuvent participer tant que 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose de l'agent expérimental et/ou le retrait du dispositif.

12. A un trouble psychiatrique connu, l'abus d'alcool ou la toxicomanie.
13. Est enceinte ou allaite.
14. A une maladie auto-immune active, des antécédents de maladie auto-immune ou une maladie auto-immune qui a nécessité un traitement systémique (par exemple, avec l'utilisation de prednisone à une dose> 10 mg par jour ou d'autres corticostéroïdes à une dose équivalente). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) est autorisée.
15. A des antécédents d'immunodéficience congénitale ou d'immunodéficience acquise (par exemple, test sérologique positif pour le VIH).
16. A la tuberculose au cours de la dernière année, ou a des antécédents de tuberculose active depuis plus d'un an mais n'a pas reçu de traitements réguliers.
17. A une hépatite B ou une hépatite C active connue. Les participants qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'antigène central de l'hépatite B (HBcAg) peuvent participer à condition que le niveau d'ADN du VHB soit normal. Les participants positifs pour les anticorps anti-hépatite C peuvent participer à condition que le taux d'ADN du VHC soit normal. Les porteurs du VHB ou du VHC doivent recevoir une thérapie antivirus et passer régulièrement des tests de nombre de copies d'ADN pendant cet essai.
18. A reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'inscription ou prévoit de recevoir un vaccin vivant au cours de cet essai.
19. A des antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe.
20. A des antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie aux médicaments de cette étude et à l'un de leurs composants, y compris, mais sans s'y limiter, le LNL, le cyclophosphamide, la fludarabine, l'interleukine-2, le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'albumine sérique humaine (HSA), le dextran-40 , antibiotiques (antibiotiques β-lactamines, gentamicine), camrelizumab, nab-paclitaxel ou gemcitabine/carboplatine).
21. A une contre-indication à l'utilisation de l'IL-2, y compris, mais sans s'y limiter, l'épilepsie réfractaire ou réfractaire et les saignements gastro-intestinaux actifs.
22. A des antécédents de neuropathie de grade≥2.
23. Reçoit des médicaments interdits en combinaison avec les traitements de l'étude, comme décrit dans les étiquettes des produits respectifs, à moins que les médicaments n'aient été arrêtés dans les 7 jours précédant l'inscription.
24. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation pendant toute la durée de l'étude ou rendre la participation à l'étude non compatible avec le meilleur intérêt du participant, de l'avis de l'enquêteur.