Estudo de Linfócitos Derivados de Linfonodos de Drenagem de Tumores Autólogos para Câncer de Mama HER2-Negativo Avançado

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participar neste estudo, o participante deve:

1. Ter assinado o consentimento informado para participação no estudo.
2. Ser sujeito do sexo feminino e com idade compreendida entre os 18 e os 70 anos.
3. Tem câncer de mama HER2-negativo inoperável localmente avançado ou recorrente (Estágio IIIB~IIIC) que não pode ser tratado com intenção curativa OU tem câncer de mama metastático (Estágio IV). O câncer de mama HER2 negativo é definido pelas diretrizes ASCO/CAP mais recentes. Os participantes devem parecer clinicamente estáveis ​​na opinião do investigador.
4. Participantes com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER) e/ou receptor de progesterona (PR) falharam em pelo menos uma linha de terapia hormonal ou inibidor de CDK4/6, ou são candidatos adequados para quimioterapia. Participantes com câncer de mama ER-positivo e/ou RP-positivo podem ter recebido quimioterapia anterior ilimitada. Participantes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) podem ter recebido tratamentos prévios ilimitados para câncer de mama.
5. Não receberam os medicamentos quimioterápicos e o inibidor do checkpoint imunológico destinados a serem usados ​​neste estudo nos tratamentos anteriores para o câncer de mama em estágio IIIB, IIIC ou IV. Os participantes que receberam os mesmos medicamentos quimioterápicos e/ou inibidor de checkpoint imunológico no cenário (neo)adjuvante como neste estudo são elegíveis, somente se ≥12 meses tiverem decorrido entre a conclusão do tratamento com intenção curativa (por exemplo, data do tumor de mama primário cirurgia ou data da última administração de quimioterapia adjuvante, o que ocorrer por último) e a inscrição neste estudo.
6. Não receberam nenhuma terapia celular adotiva anterior.
7. Ser adequado para tratamento com nab-paclitaxel ou gemcitabina/carboplatina e camrelizumabe conforme julgado pelo investigador.
8. Ter gânglios linfáticos de drenagem de tumor acessíveis por cirurgia para crescer LNL.
9. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões-alvo situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis, somente se tiverem uma progressão inequívoca com base no RECIST 1.1 após a radioterapia.
10. Forneceram biópsia obtida recentemente ou recentemente de uma lesão tumoral metastática ou inoperável localmente avançada ou recorrente para exame patológico do subtipo molecular e expressão de PD-L1, a menos que contraindicado devido à inacessibilidade do local e/ou preocupações com a segurança do participante.
11. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
12. Ter expectativa de vida ≥4 meses.

13. Demonstrar função normal adequada dos órgãos:

    NOTA: A terapia com componentes sanguíneos ou citocinas não é permitida 14 dias antes da cirurgia.

    1. Exame de sangue de rotina:

       • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Contagem de linfócitos (LC) >0,5×10^9/L
       • Plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L
       • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L

    2. Teste de função hepática:

       • AST e ALT ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
       • ALP ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas ou ósseas)
       • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (≤3,0 mg/dL para participantes com síndrome de Gilbert)

    3. Teste de função renal:

       • Depuração de creatinina calculada (CrCL) ≥45 mL/min OU creatinina ≤1,5 ​​× LSN

    4. Teste de função de coagulação:

       • APTT ≤1,5 ​​× LSN
       • INR ou PT ≤1,5 ​​× LSN

    5. Ecodopplercardiografia:

       • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50%

    6. Teste de função pulmonar:

       • VEF1≥60%
14. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional adequado durante o estudo até um ano (ou mais, conforme especificado pelas diretrizes institucionais locais) após a última dose do tratamento do estudo. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da infusão de LNL.

15. Tenha um período de washout especificado de terapias anticancerígenas anteriores para a inscrição:

    • Inibidores da angiogênese: 4 semanas
    • Quimioterapia ou terapia direcionada: 3 semanas
    • Radioterapia: 2 semanas
    • Terapia hormonal: uma semana
16. Recuperaram-se de eventos adversos relacionados à terapia anterior para Grau ≤1 de acordo com os critérios CTCAE versão 5.0 ou preencheram os critérios de função normal do órgão especificados acima, exceto para lesão de nervo periférico de segundo grau, alopecia, leucoderma, hipotireoidismo controlado por terapia de reposição de hormônio tireoidiano, diabetes tipo 1 controlada por terapia com insulina e outros eventos tóxicos irreversíveis que não seriam exacerbados pela infusão de LNL conforme julgado pelo investigador (por exemplo, perda auditiva).

Critério de exclusão:

O participante deve ser excluído da participação neste ensaio se o participante:

1. Tem tumores de progressão rápida, conforme julgado pelo investigador.
2. Tem metástases no SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa, exceto para metástases no SNC previamente tratadas e radiograficamente estáveis, ou metástases no SNC sem necessidade de medicação e dependência de corticosteroides. Para demonstrar a estabilidade radiográfica das metástases cerebrais, são necessárias no mínimo 2 avaliações de imagens cerebrais pós-tratamento: (1) A primeira imagem cerebral deve ser adquirida após o término do tratamento das metástases cerebrais; (2) A segunda imagem cerebral deve ser obtida durante a triagem e 4 semanas após a imagem cerebral pós-tratamento anterior.
3. Tem compressão da medula espinhal não aliviada por cirurgia ou radioterapia. Os participantes com compressão da medula espinhal previamente tratada podem participar, desde que os sintomas relacionados à compressão sejam aliviados em mais de uma semana antes da cirurgia para linfonodos de drenagem do tumor.
4. Tem derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite. Participantes com cateter de demora podem participar.
5. Tem dor de câncer descontrolada, conforme julgado pelo investigador. Os participantes que necessitam de medicação para dor devem ter um plano de tratamento antes da inscrição. Lesões sintomáticas adequadas para radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição.
6. Tem uma malignidade adicional conhecida nos últimos 5 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, câncer cervical in situ e carcinoma ductal in situ submetido a mastectomia radical.
7. Tem um histórico conhecido de doença cardiovascular, incluindo, mas não limitado a, (1) insuficiência cardíaca congestiva (classe de classificação funcional da New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) angina pectoris instável, (3) infarto do miocárdio no passado 3 meses, (4) arritmia supraventricular ou arritmia ventricular que requer tratamentos.
8. Tem pneumonia intersticial ou pneumonia ativa com implicação clínica, ou outras doenças respiratórias que afetam gravemente a função pulmonar.
9. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica ou tem febre inexplicada > 38,5℃, exceto febres causadas por câncer.
10. Tem eventos trombóticos arteriais e/ou venosos nos últimos 5 meses, por exemplo, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

11. Está atualmente participando de um estudo clínico e recebendo um agente experimental e/ou usando um dispositivo experimental, ou participou de um estudo clínico e recebeu um agente experimental e/ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à inscrição.

    Nota: Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo clínico podem participar desde que tenham decorrido 4 semanas desde a última dose do agente experimental e/ou remoção do dispositivo.

12. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos, abuso de álcool ou abuso de substâncias.
13. Está grávida ou amamentando.
14. Tem uma doença autoimune ativa, história de doença autoimune ou doença autoimune que requer tratamento sistêmico (por exemplo, com uso de prednisona em dose >10mg por dia ou outros corticosteroides em dose equivalente). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitida.
15. Tem história de imunodeficiência congênita ou imunodeficiência adquirida (por exemplo, teste sorológico positivo para HIV).
16. Tem tuberculose no último ano, ou tem histórico de tuberculose ativa há mais de um ano, mas não recebeu tratamentos regulares.
17. Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida. Os participantes que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou para o antígeno central da hepatite B (HBcAg) podem participar, desde que o nível de DNA do VHB seja normal. Participantes positivos para anticorpos contra hepatite C podem participar, desde que o nível de DNA do VHC seja normal. Os portadores de HBV ou HCV devem receber terapia antivírus e fazer testes regulares de número de cópias de DNA durante este estudo.
18. Recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da inscrição ou planeja receber uma vacina viva durante este estudo.
19. Tem história de transplante alogênico de medula óssea ou órgão.
20. Tem histórico de hipersensibilidade ou alergia aos medicamentos deste estudo e a qualquer um de seus componentes, incluindo, entre outros, LNL, ciclofosfamida, fludarabina, interleucina-2, dimetil sulfóxido (DMSO), albumina sérica humana (HSA), dextran-40 , antibióticos (antibióticos β-lactâmicos, gentamicina), camrelizumab, nab-paclitaxel ou gemcitabina/carboplatina).
21. Tem contra-indicação para o uso de IL-2, incluindo, entre outros, epilepsia refratária ou intratável e sangramento gastrointestinal ativo.
22. Tem um histórico de neuropatia de grau ≥2.
23. Está recebendo qualquer medicamento proibido em combinação com os tratamentos do estudo, conforme descrito nos respectivos rótulos dos produtos, a menos que o medicamento tenha sido interrompido dentro de 7 dias antes da inscrição.
24. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação durante todo o estudo ou tornar a participação no estudo incompatível com o melhor interesse do participante, na opinião do investigador.