Studio dei linfociti autologhi derivati ​​dai linfonodi che drenano il tumore per il carcinoma mammario avanzato HER2-negativo

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questa sperimentazione, il partecipante deve:

1. Aver firmato il consenso informato alla partecipazione allo studio.
2. Essere un soggetto di sesso femminile e di età compresa tra i 18 ei 70 anni.
3. Avere un carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o ricorrente inoperabile (stadio IIIB ~ IIIC) che non può essere trattato con intento curativo OPPURE avere un carcinoma mammario metastatico (stadio IV). Il carcinoma mammario HER2-negativo è definito dalle più recenti linee guida ASCO/CAP. I partecipanti dovrebbero apparire clinicamente stabili secondo l'opinione dello sperimentatore.
4. I partecipanti con carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER) e/o al recettore del progesterone (PR) hanno fallito almeno una linea di terapia ormonale o inibitore CDK4/6, o sono candidati idonei per la chemioterapia. I partecipanti con carcinoma mammario ER-positivo e/o PR-positivo possono aver ricevuto una chemioterapia precedente illimitata. I partecipanti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) potrebbero aver ricevuto trattamenti precedenti illimitati per il carcinoma mammario.
5. Non hanno ricevuto i farmaci chemioterapici e l'inibitore del checkpoint immunitario destinati a essere utilizzati in questo studio nei precedenti trattamenti per il carcinoma mammario in stadio IIIB, IIIC o IV. I partecipanti che hanno ricevuto gli stessi farmaci chemioterapici e/o inibitore del checkpoint immunitario nel contesto (neo)adiuvante di questo studio sono idonei, solo se sono trascorsi ≥12 mesi tra il completamento del trattamento con intento curativo (ad esempio, data del tumore al seno primario intervento chirurgico o data dell'ultima somministrazione di chemioterapia adiuvante, a seconda di quale dei due si sia verificato per ultimo) e l'arruolamento di questo studio.
6. Non aver ricevuto alcuna precedente terapia cellulare adottiva.
7. Essere idoneo al trattamento con nab-paclitaxel o gemcitabina/carboplatino e camrelizumab a giudizio dello sperimentatore.
8. Avere linfonodi drenanti tumorali accessibili mediante intervento chirurgico per far crescere LNL.
9. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni bersaglio situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili solo se hanno mostrato una progressione inequivocabile basata su RECIST 1.1 dopo la radioterapia.
10. Avere fornito biopsia recentemente o recentemente ottenuta da una lesione tumorale inoperabile o metastatica localmente avanzata o ricorrente per l'esame patologico del sottotipo molecolare e dell'espressione di PD-L1, a meno che non sia controindicato a causa dell'inaccessibilità del sito e/o dei problemi di sicurezza dei partecipanti.
11. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
12. Avere un'aspettativa di vita ≥4 mesi.

13. Dimostrare un'adeguata normale funzione degli organi:

    NOTA: la terapia con componenti del sangue o citochine non è consentita entro 14 giorni prima dell'intervento chirurgico.

    1. Analisi del sangue di routine:

       • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L
       • Conta dei linfociti (LC) >0,5×10^9/L
       • Piastrine (PLT) ≥100×10^9/L
       • Emoglobina (Hb) ≥90 g/L

    2. Test di funzionalità epatica:

       • AST e ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
       • ALP ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche o ossee)
       • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (≤3,0 mg/dL per i partecipanti con sindrome di Gilbert)

    3. Test di funzionalità renale:

       • Clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥45 mL/min OPPURE creatinina ≤1,5 ​​× ULN

    4. Test di funzionalità della coagulazione:

       • APTT ≤1,5 ​​× ULN
       • INR o PT ≤1,5 ​​× ULN

    5. Ecocardiografia Doppler:

       • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%

    6. Test di funzionalità polmonare:

       • VEMS1≥60%
14. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a un anno (o più a lungo come specificato dalle linee guida istituzionali locali) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'infusione di LNL.

15. Avere un periodo di interruzione specificato dalle precedenti terapie antitumorali all'arruolamento:

    • Inibitori dell'angiogenesi: 4 settimane
    • Chemioterapia o terapia mirata: 3 settimane
    • Radioterapia: 2 settimane
    • Terapia ormonale: una settimana
16. Avere recuperato da precedenti eventi avversi correlati alla terapia al grado ≤1 secondo i criteri CTCAE versione 5.0 o soddisfare i criteri della normale funzione d'organo specificati sopra, ad eccezione di lesione del nervo periferico di secondo grado, alopecia, leucoderma, ipotiroidismo controllato dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo, diabete di tipo 1 controllato dalla terapia insulinica e altri eventi tossici irreversibili che non sarebbero esacerbati dall'infusione di LNL a giudizio dello sperimentatore (ad esempio, perdita dell'udito).

Criteri di esclusione:

Il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione a questo studio se il partecipante:

1. Ha tumori in rapida progressione, come giudicato dall'investigatore.
2. - Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa ad eccezione di metastasi del SNC precedentemente trattate e radiograficamente stabili, o metastasi del SNC senza necessità di farmaci e dipendenza da corticosteroidi. Per dimostrare la stabilità radiografica delle metastasi cerebrali, sono necessarie almeno 2 valutazioni di imaging cerebrale post-trattamento: (1) Il primo imaging cerebrale deve essere acquisito dopo che il trattamento delle metastasi cerebrali è stato completato; (2) Il secondo brain imaging deve essere ottenuto durante lo screening e 4 settimane dopo il precedente brain imaging post-trattamento.
3. La compressione del midollo spinale non è alleviata dalla chirurgia o dalla radioterapia. I partecipanti con compressione del midollo spinale precedentemente trattata possono partecipare a condizione che i sintomi correlati alla compressione siano alleviati entro più di una settimana prima dell'intervento chirurgico per i linfonodi che drenano il tumore.
4. Presenta versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite. I partecipanti con catetere a permanenza possono partecipare.
5. Ha dolore da cancro incontrollato come giudicato dall'investigatore. I partecipanti che richiedono farmaci antidolorifici devono disporre di un piano di trattamento prima dell'iscrizione. Le lesioni sintomatiche adatte alla radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento.
6. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto negli ultimi 5 anni. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle sottoposto a terapia potenzialmente curativa, il carcinoma cervicale in situ e il carcinoma duttale in situ sottoposto a mastectomia radicale.
7. Ha una storia nota di malattie cardiovascolari, incluse ma non limitate a, (1) insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione funzionale della New York Heart Association [NYHA] > 2), (2) angina pectoris instabile, (3) infarto del miocardio in passato 3 mesi, (4) aritmia sopraventricolare o aritmia ventricolare che richiede trattamenti.
8. Ha polmonite interstiziale o polmonite attiva che ha implicazioni cliniche o altre malattie respiratorie che compromettono seriamente la funzione polmonare.
9. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica o ha una febbre inspiegabile > 38,5 ℃ eccetto febbri causate da cancro.
10. Ha eventi trombotici arteriosi e/o venosi negli ultimi 5 mesi, ad esempio accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

11. Partecipa attualmente a uno studio clinico e riceve un agente sperimentale e/o utilizza un dispositivo sperimentale, oppure ha partecipato a uno studio clinico e ha ricevuto un agente sperimentale e/o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento.

    Nota: i soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio clinico possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose dell'agente sperimentale e/o dalla rimozione del dispositivo.

12. Ha un noto disturbo psichiatrico, da abuso di alcol o da abuso di sostanze.
13. È incinta o sta allattando.
14. Ha una malattia autoimmune attiva, una storia di malattia autoimmune o una malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico (ad esempio, con l'uso di prednisone a una dose di> 10 mg al giorno o altri corticosteroidi a una dose equivalente). È consentita la terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
15. Ha una storia di immunodeficienza congenita o immunodeficienza acquisita (ad esempio, test sierologico positivo per l'HIV).
16. Ha la tubercolosi nell'ultimo anno o ha una storia di tubercolosi attiva da più di un anno ma non ha ricevuto trattamenti regolari.
17. Ha conosciuto l'epatite B attiva o l'epatite C. I partecipanti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'antigene centrale dell'epatite B (HBcAg) possono partecipare a condizione che il livello di HBV DNA sia normale. I partecipanti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C possono partecipare a condizione che il livello di DNA dell'HCV sia normale. I portatori di HBV o HCV devono ricevere una terapia antivirus e sottoporsi regolarmente a test del numero di copie del DNA durante questa sperimentazione.
18. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento o prevede di ricevere un vaccino vivo durante questo studio.
19. Ha una storia di midollo osseo allogenico o trapianto di organi.
20. Ha una storia di ipersensibilità o allergia ai farmaci in questo studio e a uno qualsiasi dei loro componenti inclusi, ma non limitati a, LNL, ciclofosfamide, fludarabina, interleuchina-2, dimetilsolfossido (DMSO), albumina sierica umana (HSA), destrano-40 , antibiotici (antibiotici β-lattamici, gentamicina), camrelizumab, nab-paclitaxel o gemcitabina/carboplatino).
21. Ha controindicazioni per l'uso di IL-2, incluse ma non limitate a, epilessia refrattaria o intrattabile e sanguinamento gastrointestinale attivo.
22. Ha una storia di neuropatia di grado ≥2.
23. Sta ricevendo qualsiasi farmaco proibito in combinazione con i trattamenti in studio come descritto nelle rispettive etichette del prodotto, a meno che il farmaco non sia stato interrotto entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
24. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione per l'intera durata dello studio o rendere la partecipazione allo studio non compatibile con il miglior interesse del partecipante, secondo il parere dell'investigatore.