自体肿瘤引流淋巴结来源淋巴细胞治疗晚期 HER2 阴性乳腺癌的研究

纳入标准：

为了有资格参加本次试验，参与者必须：

1. 已签署参与研究的知情同意书。
2. 女性受试者，年龄在 18 至 70 岁之间。
3. 患有无法进行根治性治疗的局部晚期或复发性无法手术的 HER2 阴性乳腺癌（IIIB~IIIC 期）或患有转移性乳腺癌（IV 期）。 最新的 ASCO/CAP 指南对 HER2 阴性乳腺癌进行了定义。 研究者认为参与者应表现出临床稳定。
4. 患有雌激素受体 (ER) 阳性和/或孕激素受体 (PR) 阳性乳腺癌的参与者至少一种激素治疗或 CDK4/6 抑制剂失败，或者是化疗的合适候选人。 患有 ER 阳性和/或 PR 阳性乳腺癌的参与者可能已接受过无限的先前化疗。 患有三阴性乳腺癌（TNBC）的参与者可能之前接受过无限的乳腺癌治疗。
5. 既往治疗 IIIB、IIIC 或 IV 期乳腺癌，未接受过拟用于本研究的化疗药物和免疫检查点抑制剂。 与本研究中在（新）辅助治疗中接受相同化疗药物和/或免疫检查点抑制剂的参与者符合资格，前提是在完成具有治愈目的的治疗之间已经过去了≥12个月（例如，原发性乳腺肿瘤的日期）手术或最后一次辅助化疗给药的日期，以最后发生的为准）以及本研究的入组。
6. 之前未接受过任何过继性细胞治疗。
7. 根据研究者的判断，适合使用白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨/卡铂和卡瑞利珠单抗治疗。
8. 通过手术获得可接近的肿瘤引流淋巴结以生长 LNL。
9. 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 仅当放射治疗后根据 RECIST 1.1 显示出明确的进展时，位于先前照射区域的目标病灶才被认为是可测量的。
10. 已提供最近或新获得的局部晚期或复发性不可手术或转移性肿瘤病变的活检，用于分子亚型和 PD-L1 表达的病理检查，除非由于地点难以进入和/或参与者安全问题而禁忌。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
12. 预期寿命≥4个月。

13. 表现出足够的正常器官功能：

    注意：手术前 14 天内不允许进行血液成分或细胞因子治疗。

    1. 血常规检查：

       • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L
       • 淋巴细胞计数（LC）>0.5×10^9/L
       • 血小板（PLT）≥100×10^9/L
       • 血红蛋白（Hb）≥90g/L

    2. 肝功能检查：

       • AST 和 ALT ≤2.5 ×ULN（对于肝转移的参与者≤5×ULN）
       • ALP ≤2.5 ×ULN（对于有肝或骨转移的参与者，≤5×ULN）
       • 总胆红素 ≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征参与者≤3.0 mg/dL）

    3. 肾功能检查：

       • 计算出的肌酐清除率 (CrCL) ≥45 mL/min 或肌酐 ≤1.5 × ULN

    4. 凝血功能测试：

       • APTT≤1.5×ULN
       • INR或PT≤1.5×ULN

    5. 多普勒超声心动图：

       • 左心室射血分数（LVEF）≥50%

    6. 肺功能检查：

       • FEV1≥60%
14. 有生育能力的女性参与者必须愿意在最后一次研究治疗后一年（或当地机构指南规定的更长时间内）的研究过程中使用适当的避孕方法。 有生育能力的女性受试者在 LNL 输注前 7 天内必须进行血清妊娠试验阴性。

15. 从先前的抗癌治疗到入组有一个指定的洗脱期：

    • 血管生成抑制剂：4周
    • 化疗或靶向治疗：3周
    • 放射治疗：2周
    • 激素治疗：一周
16. 已从既往治疗相关不良事件中恢复至 CTCAE 5.0 版标准≤1 级或满足上述器官功能正常标准，但二级周围神经损伤、脱发、白斑病、甲状腺激素替代治疗控制的甲状腺功能减退症除外，通过胰岛素治疗控制的 1 型糖尿病，以及研究者判断 LNL 输注不会加剧的其他不可逆毒性事件（例如听力损失）。

排除标准：

如果参与者出现以下情况，则必须将其排除在本次试验之外：

1. 根据研究者的判断，肿瘤进展迅速。
2. 已知患有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎，但既往治疗且放射学稳定的中枢神经系统转移，或无需药物治疗和皮质类固醇依赖的中枢神经系统转移除外。 为了证明脑转移瘤的放射学稳定性，至少需要进行 2 次治疗后脑成像评估： (1) 第一次脑成像必须在脑转移瘤治疗完成后进行； (2) 第二次脑部影像学检查必须在筛选期间以及上次治疗后脑部影像学检查后 4 周进行。
3. 手术或放疗未能缓解脊髓压迫。 先前接受过脊髓压迫治疗的参与者可以参加，前提是压迫相关症状在肿瘤引流淋巴结手术前一周以上得到缓解。
4. 有不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水。 留置导管的参与者可以参加。
5. 根据研究者的判断，患有不受控制的癌症疼痛。 需要止痛药的参与者必须在注册前制定治疗计划。 适合姑息性放射治疗的症状性病变应在入组前进行治疗。
6. 过去 5 年内患有已知的其他恶性肿瘤。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌和已接受根治性乳房切除术的原位导管癌。
7. 有已知的心血管疾病史，包括但不限于：(1) 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类 > 2 级）、(2) 不稳定型心绞痛、(3) 既往心肌梗塞3个月，（4）室上性心律失常或室性心律失常需要治疗。
8. 患有间质性肺炎或有临床意义的活动性肺炎，或其他严重影响肺功能的呼吸系统疾病。
9. 存在需要全身治疗的活动性感染或不明原因发热>38.5℃（癌症引起的发热除外）。
10. 过去 5 个月内有过动脉和/或静脉血栓事件，例如脑血管意外、深静脉血栓或肺栓塞。

11. 目前正在参加临床研究并接受研究药物和/或使用研究装置，或在入组前 4 周内参加临床研究并接受研究药物和/或使用研究装置。

    注意：已进入临床研究随访阶段的受试者可以在自最后一次服用研究药物和/或移除装置后 4 周内参加。

12. 患有已知的精神、酗酒或药物滥用疾病。
13. 怀孕或哺乳。
14. 患有活动性自身免疫性疾病、自身免疫性疾病病史或需要全身治疗的自身免疫性疾病（例如，使用剂量 > 10mg/天的泼尼松或同等剂量的其他皮质类固醇）。 允许替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）。
15. 有先天性免疫缺陷或获得性免疫缺陷病史（例如，HIV 血清学检测呈阳性）。
16. 近一年内患有结核病，或有一年以上活动性结核病史但未接受正规治疗。
17. 已知患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎。乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗原 (HBcAg) 阳性的参与者可以参加，前提是 HBV DNA 水平正常。 丙型肝炎抗体阳性的参与者可以参加，前提是 HCV DNA 水平正常。 乙肝病毒或丙肝病毒携带者必须接受抗病毒治疗，并在试验期间定期进行 DNA 拷贝数测试。
18. 入组前 4 周内已接种活疫苗，或计划在本试验期间接种活疫苗。
19. 有同种异体骨髓或器官移植史。
20. 对本研究中的药物及其任何成分有超敏反应或过敏史，包括但不限于 LNL、环磷酰胺、氟达拉滨、白介素-2、二甲基亚砜 (DMSO)、人血清白蛋白 (HSA)、葡聚糖-40 、抗生素（β-内酰胺类抗生素、庆大霉素）、卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨/卡铂）。
21. 有使用IL-2的禁忌症，包括但不限于难治性或难治性癫痫、活动性胃肠道出血。
22. 有≥2级神经病史。
23. 正在接受相应产品标签中所述的任何禁止与研究治疗药物联合使用的药物，除非在入组前 7 天内停止用药。
24. 认为有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰整个研究期间的参与，或导致研究参与与参与者的最大利益不相容调查员的。