Metformin og muskelgendannelse

Aldring er forbundet med nedsat muskelrestitution efter manglende brug atrofi. Hvis det ikke behandles, kan begrænset muskelgenvækst og funktion føre til en kaskade af helbredskrisehændelser for den ældre person (fald, handicap, stofskiftesygdomme). Klinisk adopterede behandlinger, der fremmer muskelrestitution, især hos ældre patienter, findes ikke. Vores langsigtede mål er at udvikle mekanistisk-baserede terapeutiske tilgange til at accelerere muskelrestitution efter misbrugsatrofi hos ældre voksne.

Det er velkendt, at makrofager spiller en nødvendig rolle i ombygning af myofiber, herunder fjernelse af snavs og senescerende celler, fremme af stam-/satellitcelleproliferation og -differentiering og regulering af fibro-adipogene progenitorceller (FAP) dynamik og skæbne. Vi og andre bemærker, at ældet muskel under restitution har en svækket makrofag inflammatorisk og funktionel respons komplimenteret med dårlig muskelrestitution. Vi antager, at aldersrelateret lokal immundysfunktion forstyrrer ombygning af ekstracellulær matrix (ECM) efter muskelmisbrug ved at reducere fjernelse af senescensceller, hvilket resulterer i deres akkumulering. Derfor er der behov for behandlinger for at forbedre makrofagfunktionen og afbøde cellulær alderdom for at lette muskelcellulære remodelleringsbegivenheder (f.eks. makrofager, satellitceller, FAP'er) under genopretning efter ubrug ved aldring.

Metformin har vundet indpas for at blive genbrugt som en behandling for en bred vifte af aldersrelaterede sygdomme, men dets rolle i at regulere muskelgenvækst efter manglende brug atrofi hos mennesker er ikke kendt. Metformin har vist sig at modulere inflammatoriske profiler, mildne cellulær senescens og SASP (f.eks. makrofager, FAP'er og myoblaster), samtidig med at det forbedrer muskelregenerering og satellitcellefunktion hos skadede mus. Derfor kan metforminbehandling have terapeutisk værdi til at temperere uønsket kollagenaflejring og fremme muskelgenvækst og funktion, når den leveres strategisk under muskelgenvækstfasen i aldring ved at målrette immuncellefunktion og cellulær senescens og SASP.

Vores overordnede hypotese er, at metformin vil mindske cellulær senescens og SASP specifikt i makrofager, FAP'er og satellitceller og ville svare til forbedret muskelfunktion efter atrofi ved manglende brug. Vi vil udføre et randomiseret, placebo-kontrolleret klinisk forsøg med raske ældre voksne for at teste, om metformin givet under en 14 dages genopretningsfase efter unilateral immobilisering af lemmer vil forbedre muskelmakrofager, FAP og satellitcellefunktion, reducere cellulær alderdom og muskelfibrose.