Metformina y recuperación muscular

El envejecimiento se asocia con una recuperación muscular deteriorada después de la atrofia por desuso. Si no se aborda, la restricción del crecimiento y la función muscular puede provocar una cascada de eventos de crisis de salud para las personas mayores (caídas, discapacidad, enfermedades metabólicas). No existen tratamientos clínicamente adoptados que promuevan la recuperación muscular, especialmente en pacientes de edad avanzada. Nuestro objetivo a largo plazo es desarrollar enfoques terapéuticos basados ​​en mecanicismo para acelerar la recuperación muscular después de la atrofia por desuso en adultos mayores.

Se sabe que los macrófagos desempeñan un papel necesario en la remodelación de las miofibras, incluida la eliminación de desechos y células senescentes, la promoción de la proliferación y diferenciación de células madre/satélite y la regulación de la dinámica y el destino de las células progenitoras fibroadipogénicas (FAP). Nosotros y otros observamos que los músculos envejecidos durante la recuperación tienen una respuesta inflamatoria y funcional de los macrófagos deteriorada, complementada con una recuperación muscular deficiente. Postulamos que la disfunción inmune local relacionada con la edad altera la remodelación de la matriz extracelular (MEC) después del desuso muscular al reducir la eliminación de células senescentes que resultan en su acumulación. Por lo tanto, se necesitan tratamientos para mejorar la función de los macrófagos y mitigar la senescencia celular para facilitar los eventos de remodelación celular muscular (p. ej., macrófagos, células satélite, FAP) durante la recuperación después del desuso en el envejecimiento.

La metformina ha ganado fuerza para ser reutilizada como tratamiento para una amplia gama de enfermedades relacionadas con la edad, pero se desconoce su papel en la regulación del crecimiento muscular después de la atrofia por desuso en humanos. Se ha demostrado que la metformina modula los perfiles inflamatorios, mitiga la senescencia celular y las SASP (p. ej., macrófagos, FAP y mioblastos), al tiempo que mejora la regeneración muscular y la función de las células satélite en ratones lesionados. Por lo tanto, el tratamiento con metformina podría tener valor terapéutico para moderar la deposición de colágeno no deseado y promover el crecimiento y la función muscular cuando se administra estratégicamente durante la fase de crecimiento muscular en el envejecimiento, dirigiéndose a la función de las células inmunitarias, la senescencia celular y el SASP.

Nuestra hipótesis general es que la metformina mitigaría la senescencia celular y la SASP específicamente en macrófagos, FAP y células satélite y correspondería a una función muscular mejorada después de la atrofia por desuso. Realizaremos un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo en adultos mayores sanos para probar si la metformina administrada durante una fase de recuperación de 14 días después de la inmovilización unilateral de una extremidad mejoraría la función de los macrófagos musculares, la FAP y las células satélite, reduciría la senescencia celular y la fibrosis muscular.