Metformin og muskelgjenoppretting

Aldring er assosiert med nedsatt muskelgjenoppretting etter atrofi uten bruk. Hvis det ikke behandles, kan begrenset muskelvekst og funksjon føre til en kaskade av helsekrisehendelser for den eldre personen (fall, funksjonshemming, metabolske sykdommer). Klinisk vedtatte behandlinger som fremmer muskelgjenoppretting, spesielt hos eldre pasienter, finnes ikke. Vårt langsiktige mål er å utvikle mekanistisk-baserte terapeutiske tilnærminger for å akselerere muskelgjenoppretting etter misbruksatrofi hos eldre voksne.

Makrofager er godt forstått for å spille en nødvendig rolle i ombygging av myofiber, inkludert fjerning av rusk og senescentceller, fremme av stam-/satellittcelleproliferasjon og differensiering, og regulering av fibro-adipogen stamceller (FAP) dynamikk og skjebne. Vi og andre bemerker at eldre muskler under restitusjon har en svekket makrofag inflammatorisk og funksjonell respons komplimentert med dårlig muskelrestitusjon. Vi antar at aldersrelatert lokal immundysfunksjon forstyrrer remodellering av ekstracellulær matrise (ECM) etter muskelavbrudd ved å redusere fjerning av senescensceller som resulterer i akkumulering av dem. Derfor er behandlinger nødvendig for å forbedre makrofagfunksjonen og redusere cellulær senescens for å lette muskelcellulære remodelleringshendelser (f.eks. makrofager, satellittceller, FAP-er) under restitusjon etter ubruk i aldring.

Metformin har fått gjennomslag for å bli gjenbrukt som en behandling for et bredt spekter av aldersrelaterte sykdommer, men dets rolle i å regulere muskelvekst etter atrofi ved manglende bruk hos mennesker er ikke kjent. Metformin har vist seg å modulere inflammatoriske profiler, dempe cellulær senescens og SASP (f.eks. makrofager, FAP-er og myoblaster) samtidig som det forbedrer muskelregenerering og satellittcellefunksjon hos skadde mus. Derfor kan metforminbehandling ha terapeutisk verdi for å dempe uønsket kollagenavsetning og fremme muskelgjenvekst og funksjon når den leveres strategisk under muskelgjenvekstfasen i aldring ved å målrette immuncellefunksjon og cellulær senescens og SASP.

Vår overordnede hypotese er at metformin vil dempe cellulær senescens og SASP spesifikt i makrofager, FAP-er og satellittceller og vil tilsvare forbedret muskelfunksjon etter atrofi uten bruk. Vi vil gjennomføre en randomisert, placebokontrollert klinisk studie med friske eldre voksne for å teste om metformin gitt i løpet av en 14-d restitusjonsfase etter unilateral immobilisering av lemmer vil forbedre muskelmakrofager, FAP og satellittcellefunksjon, redusere cellulær senescens og muskelfibrose.