Metformina e recuperação muscular

O envelhecimento está associado à recuperação muscular prejudicada após atrofia por desuso. Se não for abordada, a restrição do crescimento e da função muscular pode levar a uma cascata de crises de saúde para o indivíduo idoso (quedas, incapacidades, doenças metabólicas). Não existem tratamentos clinicamente adotados que promovam a recuperação muscular, principalmente em pacientes idosos. Nosso objetivo de longo prazo é desenvolver abordagens terapêuticas baseadas em mecanismos para acelerar a recuperação muscular após atrofia por desuso em idosos.

Os macrófagos são bem conhecidos por desempenhar um papel necessário na remodelação das miofibras, incluindo a remoção de detritos e células senescentes, a promoção da proliferação e diferenciação de células-tronco/satélite e a regulação da dinâmica e do destino das células progenitoras fibro-adipogênicas (FAP). Nós e outros observamos que o músculo envelhecido durante a recuperação apresenta uma resposta inflamatória e funcional dos macrófagos prejudicada, complementada com uma recuperação muscular deficiente. Nós postulamos que a disfunção imunológica local relacionada à idade perturba a remodelação da matriz extracelular (MEC) após o desuso muscular, reduzindo a remoção de células senescentes, resultando em seu acúmulo. Portanto, são necessários tratamentos para melhorar a função dos macrófagos e mitigar a senescência celular para facilitar eventos de remodelação celular muscular (por exemplo, macrófagos, células satélites, FAPs) durante a recuperação após desuso no envelhecimento.

A metformina ganhou força para ser reaproveitada como tratamento para uma ampla gama de doenças relacionadas à idade, mas seu papel na regulação do crescimento muscular após atrofia por desuso em humanos não é conhecido. A metformina demonstrou modular perfis inflamatórios, mitigar a senescência celular e SASP (por exemplo, macrófagos, FAPs e mioblastos), ao mesmo tempo que melhora a regeneração muscular e a função de células satélites em camundongos lesionados. Portanto, o tratamento com metformina pode ter valor terapêutico para moderar a deposição indesejada de colágeno e promover o crescimento e a função muscular quando administrado estrategicamente durante a fase de crescimento muscular no envelhecimento, visando a função das células imunológicas, a senescência celular e o SASP.

Nossa hipótese geral é que a metformina mitigaria a senescência celular e o SASP especificamente em macrófagos, FAPs e células satélites e corresponderia ao aumento da função muscular após atrofia por desuso. Conduziremos um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo em idosos saudáveis ​​​​para testar se a metformina fornecida durante uma fase de recuperação de 14 dias após a imobilização unilateral do membro melhoraria a função dos macrófagos musculares, FAP e células satélites, reduziria a senescência celular e a fibrose muscular.