Metformina e recupero muscolare

L’invecchiamento è associato a un recupero muscolare compromesso a seguito dell’atrofia da disuso. Se non affrontate, la limitazione della ricrescita e della funzione muscolare può portare a una cascata di eventi di crisi sanitaria per l’individuo anziano (cadute, disabilità, malattie metaboliche). Non esistono trattamenti adottati clinicamente che promuovano il recupero muscolare, in particolare nei pazienti anziani. Il nostro obiettivo a lungo termine è sviluppare approcci terapeutici basati su meccanismi per accelerare il recupero muscolare in seguito all’atrofia da disuso negli anziani.

È noto che i macrofagi svolgono un ruolo fondamentale nel rimodellamento delle miofibre, inclusa la rimozione di detriti e cellule senescenti, la promozione della proliferazione e differenziazione delle cellule staminali/satelliti e la regolazione della dinamica e del destino delle cellule progenitrici fibro-adipogeniche (FAP). Noi e altri notiamo che i muscoli invecchiati durante il recupero hanno una risposta infiammatoria e funzionale dei macrofagi compromessa, accompagnata da uno scarso recupero muscolare. Presumiamo che la disfunzione immunitaria locale legata all'età interrompa il rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) in seguito al disuso muscolare riducendo la rimozione delle cellule di senescenza con conseguente loro accumulo. Pertanto, sono necessari trattamenti per migliorare la funzione dei macrofagi e mitigare la senescenza cellulare per facilitare gli eventi di rimodellamento cellulare muscolare (ad esempio, macrofagi, cellule satellite, FAP) durante il recupero dopo il disuso nell'invecchiamento.

La metformina ha guadagnato terreno per essere riproposta come trattamento per un’ampia gamma di malattie legate all’età, ma il suo ruolo nella regolazione della ricrescita muscolare in seguito all’atrofia da disuso negli esseri umani non è noto. La metformina ha dimostrato di modulare i profili infiammatori, mitigare la senescenza cellulare e il SASP (ad esempio, macrofagi, FAP e mioblasti), migliorando allo stesso tempo la rigenerazione muscolare e la funzione delle cellule satellite nei topi feriti. Pertanto, il trattamento con metformina potrebbe avere un valore terapeutico per mitigare la deposizione indesiderata di collagene e promuovere la ricrescita e la funzione muscolare se somministrato strategicamente durante la fase di ricrescita muscolare nell’invecchiamento, mirando alla funzione delle cellule immunitarie, alla senescenza cellulare e al SASP.

La nostra ipotesi generale è che la metformina attenuerebbe la senescenza cellulare e il SASP specificamente nei macrofagi, nei FAP e nelle cellule satellite e corrisponderebbe a una migliore funzione muscolare in seguito all’atrofia da disuso. Condurremo uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo in anziani sani per verificare se la metformina fornita durante una fase di recupero di 14 giorni dopo l'immobilizzazione unilaterale degli arti migliorerebbe la funzione dei macrofagi muscolari, della FAP e delle cellule satellite, ridurrebbe la senescenza cellulare e la fibrosi muscolare.