Metformina i regeneracja mięśni

Starzenie się wiąże się z upośledzoną regeneracją mięśni po zaniku mięśni. Jeśli problem nie zostanie rozwiązany, ograniczony wzrost i funkcjonowanie mięśni może prowadzić do kaskady kryzysowych zdarzeń zdrowotnych u osób starszych (upadki, niepełnosprawność, choroby metaboliczne). Nie istnieją klinicznie przyjęte metody leczenia sprzyjające regeneracji mięśni, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Naszym długoterminowym celem jest opracowanie mechanistycznych podejść terapeutycznych w celu przyspieszenia regeneracji mięśni po zaniku mięśni u osób starszych.

Dobrze wiadomo, że makrofagi odgrywają niezbędną rolę w przebudowie włókien mięśniowych, w tym w usuwaniu resztek i starzejących się komórek, promowaniu proliferacji i różnicowania komórek macierzystych/satelitarnych oraz regulacji dynamiki i losu fibroadipogennych komórek progenitorowych (FAP). Zarówno my, jak i inni zauważamy, że starzejące się mięśnie podczas regeneracji mają upośledzoną odpowiedź zapalną i funkcjonalną makrofagów, czemu towarzyszy słaba regeneracja mięśni. Zakładamy, że związana z wiekiem lokalna dysfunkcja układu odpornościowego zakłóca przebudowę macierzy pozakomórkowej (ECM) po nieużywaniu mięśni, ograniczając usuwanie starzejących się komórek, co prowadzi do ich akumulacji. Dlatego potrzebne są terapie poprawiające funkcję makrofagów i łagodzące starzenie się komórek, aby ułatwić zdarzenia przebudowy komórek mięśni (np. makrofagów, komórek satelitarnych, FAP) podczas regeneracji po zaprzestaniu stosowania w procesie starzenia.

Metformina zyskała popularność i można ją ponownie wykorzystać w leczeniu szerokiego zakresu chorób związanych z wiekiem, ale jej rola w regulacji odrostu mięśni po zaniku nieużywania u ludzi nie jest znana. Wykazano, że metformina moduluje profile stanu zapalnego, łagodzi starzenie się komórek i SASP (np. makrofagi, FAP i mioblasty), jednocześnie poprawiając regenerację mięśni i funkcję komórek satelitarnych u rannych myszy. Dlatego leczenie metforminą może mieć wartość terapeutyczną w zakresie łagodzenia niepożądanego odkładania się kolagenu i promowania odrostu i funkcjonowania mięśni, jeśli zostanie strategicznie zastosowane w fazie odrostu mięśni w procesie starzenia poprzez ukierunkowanie na funkcję komórek odpornościowych i starzenie się komórek oraz SASP.

Naszą nadrzędną hipotezą jest to, że metformina łagodziłaby starzenie się komórek i SASP, szczególnie w makrofagach, FAP i komórkach satelitarnych, i odpowiadałaby poprawie funkcji mięśni po atrofii nieużywania. Przeprowadzimy randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, aby sprawdzić, czy metformina podawana podczas 14-dniowej fazy rekonwalescencji po jednostronnym unieruchomieniu kończyny poprawi funkcję makrofagów mięśniowych, FAP i komórek satelitarnych, zmniejszy starzenie się komórek i zwłóknienie mięśni.