Metformiini ja lihasten palautuminen

Ikääntyminen liittyy heikentyneeseen lihasten palautumiseen käytön atrofian jälkeen. Ellei siihen puututa, rajoittunut lihasten uusiutuminen ja toiminta voi johtaa ikääntyneen yksilön terveyskriisitapahtumien sarjaan (kaatumiset, vammaisuus, aineenvaihduntasairaudet). Kliinisesti hyväksyttyjä hoitoja, jotka edistävät lihasten palautumista erityisesti iäkkäillä potilailla, ei ole olemassa. Pitkän aikavälin tavoitteemme on kehittää mekanismiin perustuvia terapeuttisia lähestymistapoja nopeuttamaan lihasten palautumista iäkkäiden aikuisten käyttämättömyyden atrofian jälkeen.

Makrofageilla tiedetään hyvin olevan vaadittu rooli myofiber-remodelingissa, mukaan lukien roskien ja vanhenevien solujen poistaminen, kanta-/satelliittisolujen lisääntymisen ja erilaistumisen edistäminen sekä fibroadipogeenisten esisolujen (FAP) dynamiikan ja kohtalon säätely. Me ja muut huomaamme, että ikääntyneillä lihaksilla palautumisen aikana on heikentynyt makrofagien tulehdus- ja toimintavaste, jota täydentää huono lihasten palautuminen. Oletamme, että ikään liittyvä paikallinen immuunihäiriö häiritsee ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) uudelleenmuodostumista lihasten epäkäytön jälkeen vähentämällä vanhenevien solujen poistumista, mikä johtaa niiden kertymiseen. Siksi tarvitaan hoitoja makrofagien toiminnan parantamiseksi ja solujen ikääntymisen lieventämiseksi lihassolujen uudelleenmuotoilutapahtumien (esim. makrofagien, satelliittisolujen, FAP:iden) helpottamiseksi ikääntymisen aiheuttaman epäkäytön jälkeisen toipumisen aikana.

Metformiinia on alettu käyttää uudelleen useiden ikääntymiseen liittyvien sairauksien hoitoon, mutta sen roolia lihasten uudelleenkasvun säätelyssä käytön atrofian jälkeen ihmisillä ei tunneta. Metformiinin on osoitettu moduloivan tulehdusprofiileja, lieventävän solujen vanhenemista ja SASP:tä (esim. makrofageja, FAP:ita ja myoblasteja) samalla kun se parantaa lihasten regeneraatiota ja satelliittisolujen toimintaa loukkaantuneissa hiirissä. Siksi metformiinihoidolla voi olla terapeuttista arvoa ei-toivotun kollageenin kertymisen lieventämisessä ja lihasten uudelleenkasvun ja toiminnan edistämisessä, kun se annetaan strategisesti ikääntymisen lihasten uudelleenkasvuvaiheen aikana kohdentamalla immuunisolujen toimintaan ja solujen vanhenemiseen ja SASP:iin.

Yleinen hypoteesimme on, että metformiini lieventäisi solujen vanhenemista ja SASP:tä erityisesti makrofageissa, FAP:issa ja satelliittisoluissa ja vastaisi tehostunutta lihasten toimintaa käytön atrofian jälkeen. Suoritamme satunnaistetun, lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen terveillä iäkkäillä aikuisilla testataksemme, parantaisiko metformiinia 14 päivän palautumisvaiheen aikana yksipuolisen raajan immobilisoinnin jälkeen lihasmakrofagien, FAP:n ja satelliittisolujen toimintaa, vähentäisikö solujen vanhenemista ja lihasfibroosia.