Et fase I-studie af Decitabin, Lisaftoclax og Olverembatinib hos patienter med avanceret kronisk myeloid leukæmi og Philadelphia kromosom-positiv akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

a) Diagnose: Alder ≥18 år med CML-AP, CML-MBP eller Ph+ AML efter WHO 2016 kriterier.

• Deltagerne skal have været intolerante eller resistente over for mindst én tidligere BCR::ABL1 TKI

  2. Ydeevnestatus ≤3 (ECOG-skala).

  3. Tilstrækkelig lever-, hjerte-, nyre- og bugspytkirtelfunktion som defineret af følgende kriterier:

  1. Total serumbilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom, hæmolyse eller den underliggende leukæmi godkendt af PI
  2. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN, medmindre det skyldes den underliggende leukæmi godkendt af PI
  3. Kreatininclearance ≥30 ml/min

  4. Serumamylase eller lipase < 1,5 x ULN

     4. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

     5. Vilje til at anvende passende prævention før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 6 måneder efter afslutning af studiedeltagelsen. For kvinder i den fødedygtige alder omfatter passende præventionsmetoder: fuldstændig afholdenhed, hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), tubal Ligation eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus spermicid.

     Ekskluderingskriterier:

     1. Deltagere, der tidligere har fået lisaftoclax eller olverembatinib
     2. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis
     3. Aktivt grad III-V hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Criteria

     4. Klinisk signifikant og ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

        jeg. Myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde, revaskularisering, ustabil angina eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder.

        ii. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end den nedre normalgrænse pr. lokale institutionelle standarder før indskrivning.

        iii. Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom. iv. Klinisk signifikante atrielle eller ventrikulære arytmier (såsom ukontrolleret, klinisk signifikant atrieflimren, ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes) som bestemt af den behandlende læge.

        v. Forlænget QTc-interval på pre-entry elektrokardiogram (> 480 msek), medmindre det korrigeres efter elektrolytudskiftning.

        vi. Anamnese med venøs tromboembolisme inklusive dyb venøs trombose eller lungeemboli inden for de seneste 3 måneder, ekskl. linjeassocieret DVT i den øvre ekstremitet vii. Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk >100 mmHg; systolisk >150 mmHg).

     5. Aktiv alvorlig infektion, der ikke kontrolleres af orale eller intravenøse antibiotika (f. vedvarende feber eller manglende bedring trods antimikrobiel behandling).
     6. Aktiv leukæmi i centralnervesystemet
     7. Kendt humant immundefektvirus (HIV) seropositivt, medmindre det er velkontrolleret på stabile doser af antiretroviral terapi.
     8. Kendt hepatitis B-overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion Bemærk: Deltagere, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B viral belastning. Deltagere, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en ikke-detekterbar hepatitis C-virusbelastning.
     9. Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke forventes at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, kan kun inkluderes efter drøftelse med PI.
     10. Indtaget en stærk inducer af CYP3A eller p-glycoprotein inden for 14 dage efter studieindskrivning eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst. Midler omfatter, men er ikke begrænset til: carbamazepin, phenytoin, rifampin og St. John's vorte
     11. Behandling med eventuelle antileukæmiske lægemidler eller kemoterapimidler inden for de sidste 7 dage før studiestart, medmindre der er sket fuld bedring efter bivirkninger, eller patienten har en hurtigt fremadskridende sygdom, som undersøges vurderer som livstruende. Forudgående nylig behandling med kortikosteroider, hydroxyurinstof, cytarabin (op til 2 g/m2 givet til cytoreduktion inden for de foregående 7 dage) og/eller en FDA-godkendt BCR::ABL1 TKI er tilladt.
     12. Manglende evne til at sluge
     13. Gravide eller ammende kvinder vil ikke være berettiget
     14. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Decitabine, Lisaftoclax og Olverembatinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
     15. Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.