En fase I-studie av Decitabin, Lisaftoclax og Olverembatinib hos pasienter med avansert kronisk myeloid leukemi og Philadelphia kromosompositiv akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

a) Diagnose: Alder ≥18 år med CML-AP, CML-MBP eller Ph+ AML etter WHO 2016-kriterier.

• Deltakere må ha vært intolerante eller resistente mot minst én tidligere BCR::ABL1 TKI

  2. Ytelsesstatus ≤3 (ECOG-skala).

  3. Tilstrekkelig lever-, hjerte-, nyre- og bukspyttkjertelfunksjon som definert av følgende kriterier:

  1. Totalt serumbilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom, hemolyse eller den underliggende leukemien godkjent av PI
  2. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN, med mindre det skyldes den underliggende leukemien godkjent av PI
  3. Kreatininclearance ≥30 ml/min

  4. Serumamylase eller lipase < 1,5 x ULN

     4. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

     5. Vilje til å bruke adekvat prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 6 måneder etter avsluttet studiedeltakelse. For kvinner i fertil alder inkluderer adekvate prevensjonsmetoder: fullstendig avholdenhet, hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), tubal Ligation eller hysterektomi, pasient/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid.

     Ekskluderingskriterier:

     1. Deltakere som tidligere har fått lisaftoclax eller olverembatinib
     2. Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt
     3. Aktiv grad III-V hjertesvikt som definert av New York Heart Association Criteria

     4. Klinisk signifikant og ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

        Jeg. Hjerteinfarkt (MI), hjerneslag, revaskularisering, ustabil angina eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder.

        ii. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn nedre normalgrense i henhold til lokale institusjonelle standarder før innmelding.

        iii. Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom. iv. Klinisk signifikante atrie- eller ventrikulære arytmier (som ukontrollert, klinisk signifikant atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes) som bestemt av den behandlende legen.

        v. Forlenget QTc-intervall på elektrokardiogram før inngang (> 480 msek) med mindre det er korrigert etter elektrolyttbytte.

        vi. Anamnese med venøs tromboembolisme inkludert dyp venøs trombose eller lungeemboli i løpet av de siste 3 månedene, unntatt linjeassosiert DVT i øvre ekstremitet vii. Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk >100mmHg; systolisk >150mmHg).

     5. Aktiv alvorlig infeksjon som ikke kontrolleres av orale eller intravenøse antibiotika (f. vedvarende feber eller mangel på bedring til tross for antimikrobiell behandling).
     6. Aktiv leukemi i sentralnervesystemet
     7. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt, med mindre det er godt kontrollert med stabile doser av antiretroviral terapi.
     8. Kjent hepatitt B-overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon Merk: Deltakere som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i sammenheng med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B viral belastning. Deltakere som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes dersom de har en upåviselig hepatitt C-virusmengde.
     9. Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke forventes å forstyrre sikkerheten eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet, kan bare inkluderes etter diskusjon med PI.
     10. Brukte sterk induser av CYP3A eller p-glykoprotein innen 14 dager etter studieregistrering, eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst. Midler inkluderer, men er ikke begrenset til: karbamazepin, fenytoin, rifampin og johannesvorte
     11. Behandling med eventuelle antileukemiske midler eller kjemoterapimidler i løpet av de siste 7 dagene før studiestart, med mindre full restitusjon fra bivirkninger har inntruffet eller pasienten har raskt progredierende sykdom som vurderes å være livstruende av etterforskeren. Tidligere nylig behandling med kortikosteroider, hydroksyurea, cytarabin (opptil 2 g/m2 gitt for cytoreduksjon i løpet av de foregående 7 dagene) og/eller en FDA-godkjent BCR::ABL1 TKI er tillatt.
     12. Manglende evne til å svelge
     13. Gravide eller ammende kvinner vil ikke være kvalifisert
     14. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som Decitabine, Lisaftoclax og Olverembatinib eller andre midler brukt i studien.
     15. Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.