Uno studio di fase I su decitabina, lisaftoclax e olverembatinib in pazienti con leucemia mieloide cronica avanzata e leucemia mieloide acuta con cromosoma Philadelphia positivo

Criterio di inclusione:

a) Diagnosi: età ≥ 18 anni con LMC-AP, LMC-MBP o LMA Ph+ secondo i criteri OMS 2016.

• I partecipanti devono essere stati intolleranti o resistenti ad almeno un precedente TKI BCR::ABL1

  2. Performance status ≤3 (scala ECOG).

  3. Funzionalità epatica, cardiaca, renale e pancreatica adeguata come definita dai seguenti criteri:

  1. Bilirubina sierica totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, all'emolisi o alla leucemia sottostante approvata dal PI
  2. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) < 3 volte ULN, a meno che non sia dovuta alla leucemia sottostante approvata dal PI
  3. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min

  4. Amilasi o lipasi sierica < 1,5 x ULN

     4. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

     5. Disponibilità a utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento della partecipazione allo studio. Per le donne in età fertile, i metodi contraccettivi adeguati comprendono: astinenza completa, contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida.

     Criteri di esclusione:

     1. Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto lisaftoclax o olverembatinib
     2. Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica
     3. Insufficienza cardiaca attiva di grado III-V come definita dai criteri della New York Heart Association

     4. Malattie cardiovascolari clinicamente significative e non controllate, incluse ma non limitate a:

        io. Infarto miocardico (IM), ictus, rivascolarizzazione, angina instabile o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi.

        ii. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma secondo gli standard istituzionali locali prima dell'arruolamento.

        iii. Diagnosi o sospetta sindrome congenita del QT lungo. iv. Aritmie atriali o ventricolari clinicamente significative (come fibrillazione atriale incontrollata e clinicamente significativa, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta) come determinato dal medico curante.

        v. Intervallo QTc prolungato sull'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 480 msec) a meno che non venga corretto dopo la sostituzione dell'elettrolito.

        vi. Anamnesi di tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare negli ultimi 3 mesi, esclusa TVP associata alla linea dell'arto superiore vii. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg; sistolica > 150 mmHg).

     5. Infezione grave attiva non controllata da antibiotici per via orale o endovenosa (ad es. febbre persistente o mancanza di miglioramento nonostante il trattamento antimicrobico).
     6. Leucemia attiva del sistema nervoso centrale
     7. Sieropositivo noto al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che non sia ben controllato con dosi stabili di terapia antiretrovirale.
     8. Antigene di superficie dell'epatite B noto sieropositivo o infezione attiva da epatite C nota o sospetta Nota: i partecipanti che hanno isolato un anticorpo centrale dell'epatite B positivo (ovvero, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere un'epatite B non rilevabile carica virale. I partecipanti che hanno anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile.
     9. I partecipanti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non dovrebbero interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver discusso con il PI
     10. Forte induttore consumato del CYP3A o della glicoproteina p entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Gli agenti includono ma non sono limitati a: carbamazepina, fenitoina, rifampicina e verruca di San Giovanni
     11. Trattamento con qualsiasi agente antileucemico sperimentale o agente chemioterapico negli ultimi 7 giorni prima dell'ingresso nello studio, a meno che non si sia verificato un recupero completo dagli effetti collaterali o il paziente abbia una malattia rapidamente progressiva giudicata pericolosa per la vita dallo sperimentatore. È consentito un precedente trattamento recente con corticosteroidi, idrossiurea, citarabina (fino a 2 g/m2 somministrati per citoriduzione nei 7 giorni precedenti) e/o un TKI BCR::ABL1 approvato dalla FDA.
     12. Incapacità di deglutire
     13. Non saranno ammesse le donne incinte o che allattano
     14. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a Decitabina, Lisaftoclax e Olverembatinib o altri agenti utilizzati nello studio.
     15. Partecipanti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio.