Исследование фазы I децитабина, лизафтоклакса и ольверембатиниба у пациентов с прогрессирующим хроническим миелолейкозом и острым миелоидным лейкозом с филадельфийской хромосомой

Критерии включения:

а) Диагноз: Возраст ≥18 лет с ХМЛ-АП, ХМЛ-МВР или Ph+ ОМЛ по критериям ВОЗ 2016 г.

• Участники должны были иметь непереносимость или устойчивость хотя бы к одному предшествующему BCR::ABL1 TKI.

  2. Состояние работоспособности ≤3 (шкала ECOG).

  3. Адекватная функция печени, сердца, почек и поджелудочной железы, определяемая следующими критериями:

  1. Общий билирубин в сыворотке < 1,5 x верхней границы нормы (ВГН), за исключением случаев синдрома Жильбера, гемолиза или основного лейкоза, одобренного ИП.
  2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 x ВГН, если только это не связано с основным лейкозом, одобренным ИП.
  3. Клиренс креатинина ≥30 мл/мин.

  4. Сывороточная амилаза или липаза < 1,5 x ВГН

     4. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

     5. Готовность использовать адекватную контрацепцию до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения участия в исследовании. Для женщин детородного возраста адекватные методы контрацепции включают: полное воздержание, гормональную контрацепцию (т. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства и презервативы плюс спермицид.

     Критерий исключения:

     1. Участники, ранее получавшие лизафтоклакс или олверемматиниб.
     2. Острый панкреатит в анамнезе в течение 1 года обучения или хронический панкреатит в анамнезе
     3. Активная сердечная недостаточность III-V степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

     4. Клинически значимые и неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего:

        я. Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, реваскуляризация, нестабильная стенокардия или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев.

        ii. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижнего предела нормы в соответствии с местными институциональными стандартами до включения в исследование.

        iii. Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT. iv. Клинически значимые предсердные или желудочковые аритмии (такие как неконтролируемая, клинически значимая фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или трепетание-мерцание типа «пируэт») по определению лечащего врача.

        v. Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме перед входом (> 480 мс), если он не корректируется после замены электролита.

        VI. Венозная тромбоэмболия в анамнезе, включая тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии в течение последних 3 месяцев, за исключением ТГВ верхних конечностей, связанного с линией vii. Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.; систолическое > 150 мм рт. ст.).

     5. Активная серьезная инфекция, не поддающаяся лечению пероральными или внутривенными антибиотиками (например, стойкая лихорадка или отсутствие улучшения, несмотря на противомикробное лечение).
     6. Активный лейкоз центральной нервной системы
     7. Известный серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), если только он не контролируется стабильными дозами антиретровирусной терапии.
     8. Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известная или предполагаемая активная инфекция гепатита С. Примечание. Участники, у которых были выделены положительные коровые антитела против гепатита В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител против гепатита В), должны иметь неопределяемый гепатит В. вирусная нагрузка. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
     9. Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, чье естественное течение или лечение, как ожидается, не повлияют на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, могут быть включены только после обсуждения с ИП.
     10. Употребление сильного индуктора CYP3A или p-гликопротеина в течение 14 дней с момента включения в исследование или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше. Агенты включают, помимо прочего: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и бородавки Святого Иоанна.
     11. Лечение любыми исследуемыми противолейкемическими препаратами или химиотерапевтическими средствами в течение последних 7 дней до включения в исследование, за исключением случаев, когда произошло полное выздоровление от побочных эффектов или у пациента наблюдается быстро прогрессирующее заболевание, которое, по мнению исследователя, является опасным для жизни. Разрешено предшествующее недавнее лечение кортикостероидами, гидроксимочевиной, цитарабином (до 2 г/м2 для циторедукции в течение предшествующих 7 дней) и/или одобренным FDA ИТК BCR::ABL1.
     12. Неспособность глотать
     13. Беременные и кормящие женщины не имеют права
     14. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу с децитабином, лизафтоклаксом и олверемматинибом или другими агентами, использованными в исследовании.
     15. Участники с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.